5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer jinekolojik ürünler, intravajinal kontraseptifler, progestojen ve östrojen içeren vajinal halka

ATC kodu: G02BB01

Etki mekanizması:

NUVARING etonogestrel ve etinilestradiol içerir. Etonogestrel 19-nortestosteron türevi bir progestojendir ve hedef organlarda progesteron reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanır. Etinilestradiol kontraseptif ürünlerde yaygın olarak kullanılan bir östrojendir. NUVARING' in kontraseptif etkisi, en önemlisi ovulasyon inhibisyonu olan çeşitli mekanizmalara dayanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar dünya çapında (AB, Brezilya, A.B.D.) 18 ve 40 yaş arası kadınlarda yürütülmüştür.

Kontraseptif etkinlik kombine oral kontraseptiflerin bilinen etkinliğine en azından benzer gibi görünmektedir. Aşağıdaki tablo NUVARING klinik çalışmalarında saptanan Pearl İndekslerini (100 kadında kullanım yılı başına gebeliklerin sayısı) göstermektedir.

Analiz Yöntemi	Pearl indeksi	%95 Güvenlik aralığı	Siklusların sayısı
ITT* (kullanıcı + yöntem başarısızlığı)	0,96	0,64 – 1,39	37,977
PP** (yöntem başarısızlığı)	0,64	0,35 – 1,07	28,723

* ITT (Intention to treat): Tedavi amacına yönelik analiz

** PP (Per protocol): Protokol uyarınca analiz





Daha yüksek dozda KOK'ların kullanımıyla (0.,05 mg etinilestradiol) endometriyum ve over kanseri riski azalmaktadır. Bu durumun NUVARING gibi daha düşük dozlu bir kontraseptif için de geçerli olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.

Kanama paterni:

150/30 mikrogram levonorgestrel/etinilestradiol KOK ile yapılan karşılaştırmalı geniş ölçekli bir çalışmada (n=512 ve n=518) 13'ten fazla menstrüel siklusta kanama değerlendirilmiş ve lekelenme ve ara kanama insidansı KOK kullanıcılarına kıyasla NUVARING kullananlarda

daha düşük bulunmuştur (%2,0-6,4). Birçok bireyde kanama sadece halkasız ara dönemlerle sınırlı kalmıştır (%58,8-72,8).

Kemik mineral yoğunluğu üzerine etkileri:

NUVARING'in (n=76) kemik mineral dansitesi (BMD) üzerindeki etkileri, 2 yılı aşkın bir dönem boyunca, non-hormonal bir spiral (IUD) (n=31) ile karşılaştırılmıştır. Kemik kütlesi üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Pediyatik popülasyon:

NUVARING'in 18 yaş altı adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

NUVARING, fertil kadınların kullanımında endikedir. Geriyatrik popülasyonda herhangi bir güvenlilik veya etkililik çalışması yapılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etonogestrel:

Emilim:

NUVARING'den salınan etonogestrel vajinal mukozadan hızla absorbe edilmektedir. Yaklaşık 1700 pg/mL olan maksimum etonogestrel serum konsantrasyonlarına yerleştirmeyi izleyen yaklaşık 1 hafta içinde ulaşılır. Serum konsantrasyonları küçük dalgalanmalar gösterir ve 1 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1600 pg/mL'ye, 2 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1500 pg/mL'ye ve 3 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1400 pg/mL'ye yavaş yavaş düşer.

Mutlak biyoyararlanım, oral uygulama sonrasına göre daha yüksek olarak % 100' dür. Servikal ve intrauterin etonogestrel seviyeleri, 0,150 mg desogestrel ve 0,020 mg etinilestradiol içeren bir oral kontraseptif veya NUVARING kullanan az sayıda kadında ölçülmüştür. Gözlenen seviyeler benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Etonogestrel, serum albüminine ve seks hormonu bağlayan globuline (SHBG) bağlanmaktadır. Etonogestrel sanal dağılım hacmi 2,3 L/kg' dır.

Biyotransformasyon:

Etonogestrel, bilinen steroid metabolizması yollarından metabolize edilmektedir. Sanal serum klerensi 3,5 L/h dolayındadır. Birlikte uygulanan etinilestradiol ile herhangi bir doğrudan etkileşimi bulunmamıştır.

Eliminasyon:

Etonogestrel serum düzeyleri iki evrede düşmektedir. Terminal eliminasyon evresi yaklaşık 29 saatlik bir yarı ömür ile karakterizedir. Etonogestrel ve metabolitleri 1,7:1 dolayındaki bir üriner-bilyer oranı ile atılmaktadır. Metabolit atılım yarılanma ömrü yaklaşık 6 gündür.

Etinilestradiol:

Emilim:

uygulamasına benzer olarak yaklaşık %56' dır. Servikal ve intrauterin etinilestradiol seviyeleri 0,150 mg desogestrel ve 0,020 mg etinilestradiol içeren bir oral kontraseptif veya NUVARING kullanan az sayıda kadında ölçülmüştür. Gözlenen seviyeler benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Etinilestradiol serum albumine yüksek ölçüde ancak spesifik olmayarak bağlanmaktadır. 15 L/kg dolayında bir sanal dağılım hacmi belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Etinilestradiol başlıca aromatik hidroksilasyon yoluyla metabolize olmakla birlikte geniş bir yelpazede yer alan hidroksilli ve metilli metabolitler oluşmaktadır. Bunlar sulfat ve glukuronat konjugatları ve serbest metabolitler olarak bulunmaktadır. Sanal klerens 35 L/h dolayındadır.

Eliminasyon:

Etinilestradiol serum düzeyleri iki evrede azalmaktadır. Terminal eliminasyon evresi yarı ömründe büyük bir varyasyon görülmekte, ortalama yarı ömür değeri (medyan) yaklaşık 34 saat sonucunu vermektedir. Değişime uğramamış etinilestradiol atılmamakta; etinilestradiol metabolitleri üriner ve safradan 1,3:1 oranında atılmaktadır. Metabolit atılımı yarılanma ömrü 1,5 gün dolayındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Sağlıklı postmenarş 18 yaş altı kız çocuklarında NUVARING farmakokinetikleri çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

NUVARING, fertil kadınların kullanımında endikedir. Geriyatrik popülasyonda herhangi bir güvenlilik veya etkililik çalışması yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliğinin etkileri:

Böbrek yetmezliğinin NUVARING farmakokinetikleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliğinin etkileri:

Karaciğer yetmezliğinin NUVARING farmakokinetikleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışma yapılmamıştır. Ancak, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda steroid hormonlarının metabolizması azalmış olabilir.

Etnik gruplar:

Etnik gruplardaki farmakokinetiklerini değerlendirmek için resmi çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etonogestrel ve etinilestradiol ile klinik olmayan veriler klasik güvenlilik çalışmaları temelinde, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi açısından, insanlar için her zaman bilinenlerin dışında herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, 17α-etinilestradiol ve etonogestrelin yüzey suyu organizmaları için risk oluşturabileceğinigöstermiştir (bkz.bö lüm 6.6).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.