4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Ataklarla seyreden (RMS) veya primer progresif MS (PPMS) vakalarında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, ciddi infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) gibi şiddetli reaksiyonların yönetiminde uygun tıbbi desteğe erişimi olan, deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar için premedikasyon

İİR'lerin sıklığı ve şiddetini daha da azaltmak amacıyla her ocrelizumab infüzyonundan önce aşağıdaki iki premedikasyon önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4):

Her infüzyondan yaklaşık 30 dakika önce 100 mg intravenöz metilprednisolon veya eşdeğer dozda diğer kortikosteroidlerin uygulanması;

İnfüzyondan yaklaşık 30-60 dakika önce antihistaminik bir ilaç (ör: difenhidramin) uygulanması

İlave olarak, infüzyondan 30-60 dakika önce antipiretikler ile premedikasyon (ör: parasetamol) ayrıca değerlendirilebilir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu:

600 mg başlangıç dozu, iki ayrı intravenöz infüzyon olarak uygulanır; ilk 300 mg infüzyonu 2 hafta sonra ikinci 300 mg infüzyon takip eder (bkz. Tablo 1).

Sonraki dozlar:

Sonraki ocrelizumab dozları 6 ayda bir, tek bir 600 mg intravenöz infüzyon olarak uygulanır (bkz. Tablo 1). İkinci doz, ilk dozun uygulanmasının ardından 6 ay sonra uygulanmalıdır.

Her ocrelizumab dozunun arasında minimum 5 aylık ara olmalıdır.

IIR meydana gelmesi durumunda infüzyon ayarlamaları:

Yaşamı tehdit edici İİR'ler

İnfüzyon sırasında, akut aşırı duyarlılık veya akut solunum güçlüğü sendromu gibi yaşamı tehdit edici veya sakat bırakan bir İİR'nin belirtileri olursa, infüzyon derhal kesilmelidir. Hasta uygun şekilde tedavi görmelidir. Bu hastalarda infüzyon kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Şiddetli İİR'ler

Hasta şiddetli bir İİR (ör. dispne) veya kızarma, ateş ve boğaz ağrısı semptomları yaşarsa, infüzyon hemen kesilmeli ve hastaya semptomatik tedavi uygulanmalıdır. İnfüzyon ancak semptomlar düzeldikten sonra tekrar başlatılmalıdır. İnfüzyona yeniden başlandığında infüzyon hızı, reaksiyonun başlangıç zamanında uygulanan infüzyon hızının yarısı olmalıdır. Hasta İİR yaşamazsa, sonraki infüzyonlarda infüzyon hızı ayarlaması gerekli değildir.

Hafif ila orta şiddette İİR'ler

Hasta hafif ila orta şiddette İİR (ör. baş ağrısı) yaşarsa, infüzyon hızı, olay başlangıcında verilen hızın yarısına azaltılmalıdır. Bu azaltılmış hız en az 30 dakika korunmalıdır. Tolere edilirse, infüzyon hızı hastanın başlangıç infüzyon planına göre artırılabilir. Hasta İİR yaşamazsa, sonraki infüzyonlarda infüzyon hızı ayarlaması gerekli değildir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları:

Yukarıdaki doz kesintisi ve yavaşlama örnekleri (hafif ila orta şiddette ve şiddetli İİR'ler için) infüzyon hızındaki bir değişikliğe ve infüzyonun toplam süresinde artmaya neden olur ancak toplam dozu etkilemez. Doz azaltımı önerilmez.

Unutulan veya geç alınan dozlar:

Eğer bir infüzyon unutulursa, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalı, planlanan bir sonraki doza kadar beklenmemelidir. Unutulan dozun uygulanmasından 6 ay sonra bir sonraki doz uygulanacak şekilde doz planı yeniden oluşturulmalıdır. Dozları arasında tedavi aralığı minimum 5 ay olmalıdır (bkz. Tablo 1).

Uygulama şekli:

Seyreltme sonrasında, tedavi özel bir infüzyon setiyle IV infüzyon olarak uygulanır. İnfüzyonlar, intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır (bkz. Tablo 1).

Hastalar daha önce herhangi ciddi bir infüzyonla ilişkili reaksiyon (İİR) yaşamamışsa, sonraki dozlar için daha kısa (2 saatlik) bir infüzyon süresi uygulanabilir (Tablo 1, Seçenek 2).

Tablo 1: Doz ve Plan

		Uygulanacak ocrelizumab Miktarı	İnfüzyon talimatı
İlk doz (600 mg) İki infüzyona bölünmüş	İnfüzyon 1	250 mL'de 300 mg
	İnfüzyon 2 (2 hafta sonra)	250 mL'de 300 mg
			30 dakikada bir 30
			mL/saat artırarak
			maksimum 180
			mL/saat'e
			çıkartılmalıdır
			yaklaşık 2,5 saat
			boyunca
			uygulanmalıdır
Sonraki dozlar (600 mg) tek infüzyon 6 ayda bir	Seçenek 1	500 mL'de 600 mg	başlanmalıdır
	İnfüzyon süresi yaklaşık 3.5 saat
			30 dakikada bir 40
			mL/saat artırarak
			maksimum 200
			mL/saat'e
			çıkartılmalıdır
			yaklaşık 3,5 saat
			boyunca
			uygulanmalıdır
	Veya

İnfüzyona 30 dakika boyunca 30 mL/sa hızında başlanmalıdır

Sonrasında, hızı her

Her bir infüzyon

İnfüzyona 30 dakika boyunca 40 mL/sa hızında

Sonrasında, hızı her

Her bir infüzyon

Seçenek 2 İnfüzyon süresi yaklaşık 2 saat

500 mL'de 600 mg

İnfüzyona ilk 15 dakika için 100 mL/sa hızında başlanmalıdır

Bir sonraki 15 dakika için infüzyon hızı 200 mL/saat'e çıkartılmalıdır

Bir sonraki 30 dk için infüzyon hızını 250 mL/saat'e artırınız

Kalan 60 dakika için infüzyon hızı 300 mL/saat'e çıkartılmalıdır

Her bir infüzyon yaklaşık 2 saat boyunca uygulanmalıdır

Intravenöz infüzyon çözeltileri konsantrenin 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür içeren infüzyon torbası ile dilüe edilerek hazırlanır ve sonuç ocrelizumab konsantrasyonu yaklaşık 1,2 mg/mL'dir. İlave bilgi için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önce seyreltilmesine ilişkin talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

İnfüzyon sırasında ve infüzyon tamamlandıktan sonra hastalar en az 1 saat gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda ocrelizumabın güvenliliği ve etkililiği üzerinde resmi olarak çalışılmamıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Orta ve ciddi seviyede karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim mevcut değildir. Ocrelizumab, bir monoklonal antikordur ve atılımı katabolizma yoluyla (karaciğer metabolizmasından ziyade) gerçekleşmekte olup, karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gereksinimi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda ocrelizumabın güvenliliği ve etkililiği üzerinde resmi olarak çalışılmamıştır. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Orta

ve ciddi seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim mevcut değildir. Ocrelizumab, bir monoklonal antikordur ve atılımı katabolizma yoluyla (örn. peptitlere ve amino asitlere parçalanma) gerçekleşmekte olup, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gereksinimi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arasındaki çocuklarda OCREVUS'un güvenliliği ve etkililiği üzerinde henüz çalışılmamıştır. Bu konu ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut kısıtlı verilere dayanarak (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) 55 yaşın üzerindeki hastalarda pozoloji ayarlaması gerekmemektedir. Devam eden klinik çalışmalarda yer alan hastalarda, 55 yaş ve üzerine geldiklerinde, her 6 ayda bir 600 mg ocrelizumab uygulanmasına devam edilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

OCREVUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Ocrelizumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası net bir şekilde hasta dosyasına kaydedilmelidir.

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar (İİR)

Ocrelizumab, sitokin salınımına ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerle ilişkili olabilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilebilir.

İİR semptomları herhangi bir ocrelizumab infüzyonu sırasında meydana gelebilir ancak sıklıkla ilk infüzyon sırasında rapor edilmiştir. İİR'ler infüzyondan sonra 24 saat içerisinde meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, , boğaz irritasyonu, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, yüksek ateş, yorgunluk, baş ağrısı, sersemlik hali, bulantı,taşikardi ve anafilaksi şeklinde ortaya çıkabilir.

İnfüzyondan önce:

Şiddetli reaksiyonların yönetimi: İİR, aşırı duyarlılık reaksiyonları ve/veya anafilaktik reaksiyonlar gibi şiddetli reaksiyonların yönetimi için uygun kaynaklar hazır bulundurulmalıdır.

Hipotansiyon: OCREVUS infüzyonları sırasında bir İİR semptomu olarak hipotansiyon görülebilir. Bu nedenle her bir OCREVUS infüzyonundan 12 saat önce ve infüzyon boyunca antihipertansif tedavilerin kesilmesi düşünülmelidir. Konjestif kalp yetmezliği öyküsü (New York Kalp Birliği III ve IV) olan hastalar araştırılmamıştır.

Premedikasyon: İnfüzyon reaksiyonlarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için premedikasyon uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 - İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar için premedikasyon).

İnfüzyon esnasında:

Bronkospazm ve astım alevlenmesi gibi şiddetli pulmoner semptomlar görülen hastalarda aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

İnfüzyon hemen ve kalıcı olarak durdurulmalıdır

Semptomatik tedavi uygulanmalıdır

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 enzimleri, diğer metabolize edici enzimler veya taşıyıcılar üzerinden hiçbir etkileşim beklenmediğinden, etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Aşılar

Ocrelizumab tedavisi sonrasında canlı veya canlı atenüe aşılar ile bağışıklamanın güvenliliği henüz çalışılmamıştır.

Ocrelizumab alan hastalarda tetanoz toksoid, 23-valanslı pnömokoksal polisakkarit, keyhole limpet hemosiyanin neoantijen ve mevsimsel influenza aşılarının etkilerine ait veri mevcuttur. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

2 yılı aşkın tedavinin ardından, S. Pnömoni, kabakulak, rubella ve varicella'ya karşı pozitif antikor titresi olan hastaların oranları, başlangıçtaki ile aynıdır.

İmmunosupresif tedaviler:

Relapsların semptomatik tedavisi için kortikosteroidler dışında ocrelizumab ile birlikte diğer immunosupresif tedavilerin kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Ocrelizumab ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Ocrelizumab ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ocrelizumab alırken ve son ocrelizumab infüzyonundan sonra 12 ay boyunca doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Gebelik dönemi

Ocrelizumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Ocrelizumabın gebe kadınlarda kullanımı ile ilişkili gelişimsel risk konusundaki veriler yetersizdir. Ocrelizumab bir immünoglobulin G (IgG)'dir. IgG'nin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir. Gebelikte ocrelizumaba maruz kalan annelerden doğan yenidoğan ve bebeklerde canlı ya da canlı atenüe aşılarla aşılamanın ertelenmesi düşünülmelidir. Ocrelizumaba maruz kalan yenidoğanlarda ve bebeklerde B-hücre sayımı verisi toplanmamıştır ve B-hücre deplesyonun potansiyel devam süresi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik sırasında diğer anti-CD20 antikorlara maruz kalmış olan annelerin bebeklerinde geçici periferik B-hücre deplesyonu ve lenfositopeni rapor edilmiştir.

Hayvan çalışmaları (embriyo-fetal toksisite) teratojenik etkilere işaret etmemektedir. Ancak, uteroda B-hücre deplesyonu tespit edimiştir. Doğum öncesi ve sonrası geliştirme çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Anne için olan potansiyel fayda fetüse potansiyel riskten ağır basmadığı sürece gebelikte ocrelizumab uygulamasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ocrelizumabın ve metabolitlerinin insan sütüne karışıp karışmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, ocrelizumabın anne sütüyle atılımı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğan ve bebeklerdeki risk göz ardı edilemez. Kadın hastalara tedavi sırasında emzirmeyi kesmeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sinomolgus maymunlarında erkek ve dişi doğurganlığı hakkında yapılan çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler, insanlara yönelik özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OCREVUS'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur yada ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En önemli ve sık bildirilen advers reaksiyonlar (AİR'ler); İİR'ler (RMS ve PPMS'te sırasıyla %34,3 ve %40,1) , ve enfeksiyonlardır (RMS ve PPMS'te sırasıyla %58,5 ve %72,2) (bkz. Bölüm 4.4). .

Advers olayların tablo halinde listesi

Klinik çalışmalarda bildirilen ve spontan raporlamadan elde edilen advers reaksiyonlar aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri bu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunun içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırası ile sunulmaktadır.

Tablo 2 OAdvers reaksiyonlar

AİR (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, influenza	Sinüzit, bronşit, oral herpes, gastroenterit, solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyon, herpes zoster, konjunktivit, selülit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni	Geç nötropeni başlangıcı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Öksürük, nezle
Araştırmalar	Kan immunoglobulin M düşüşü	Kan immunoglobulin G düşüşü
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar	İnfüzyon ile ilişkili 1 reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

RMS ve PPMS çalışmalarında İİR'lerle ilgili semptomlar belirtilenlerle sınırlı olmamakla birlikte şunları içerir: kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, ateş, yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, boğazda tahriş, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, bulantı, taşikardi. Kontrollü çalışmalarda ölümcül İİR'ler olmamıştır. Ek olarak, İİR'lerle ilgili semptomlara pazarlama sonrası verilerde anafilaksi dahil edilmiştir.

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, interferon beta-1a tedavi grubunda (plasebo infüzyonu) %9,9'luk insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %34,3'lük genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,5) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her iki tedavi grubunda İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddette olmuştur. ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %21,7 ve %10,1'i hafif veya orta, % 2,4'ü şiddetli İİR ve % 0,1 hayatı tehdit eden İİR deneyimlemiştir.

Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, plasebo grubundaki %25,5'lik insidansa kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen grupta %40,1'lik genel insidansla İİR'ler en yaygın advers reaksiyondur. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,4) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her grupta her dozun ilk infüzyonunda o dozun ikinci infüzyonuna kıyasla daha büyük bir hasta oranı İİR'ler yaşamıştır. İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddetli olmuştur. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %26,7 ve %11,9'u hafif veya orta şiddette, % 1,4'ü şiddetli İİR deneyimlemiştir. Hayatı tehdit eden İİR görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sonraki dozlar için alternatif hızlandırılmış infüzyon

Ataklarla seyreden Multipl Sklerozlu (RMS) hastalarda daha kısa (2 saatlik) ocrelizumab infüzyonlarının güvenlilik profilini karakterize etmek için tasarlanmış bir çalışmada (MA30143 Hızlandırılmış İnfüzyon Çalışması), İİR'lerin görülme sıklığı, yoğunluğu ve tipleri 3,5 saat süren infüzyon ile görülen İİR profili ile uyumlu bulunmuştur (bkz Bölüm 5.1). Her iki infüzyon grubunda da ihtiyaç duyulan genel müdahale sayısı düşüktür, ancak 3,5 saatlik infüzyon grubuna kıyasla, kısa (2 saatlik) infüzyon grubunda İİR'leri yönetebilmek için daha fazla müdahale (yavaşlama veya geçici kesintiler) gerekmiştir (sırasıyla% 8,7'ye karşı% 4,8).

Enfeksiyon

Aktif kontrollü RMS çalışmalarında, ocrelizumab alan hastaların %58,5'inde ve interferon beta- 1a alan hastaların %52,5'inde enfeksiyon gözlenmiştir. ocrelizumab alan hastaların %1,3'üne karşılık interferon beta-1a alan hastaların %2,9'unda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Plasebo kontrollü PPMS çalışmasında ocrelizumab alan hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %69,9'unda enfeksiyon gözlenmiştir. Ocrelizumab alan hastaların %6,2'sine karşılık plasebo alan hastaların %6,7'sinde ciddi enfeksiyon meydana gelmiştir. Hem RMS hem de PPMS çalışmalarında tüm hastalar açık etiketli fazda ocrelizumaba geçmiştir. RMS'de ciddi enfeksiyon riskinde artış 2. ve 3. yıllar arasında gözlenmiş olup takip eden yıllarda gözlenmemiştir. PPMS'de ise herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Solunum yolu enfeksiyonları

Solunum yolu enfeksiyonlarının oranı, interferon beta-1a ve plaseboya kıyasla ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur.

RMS klinik çalışmalarında ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %39,9'u ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların % 33,2 'ü üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %7,5'i ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %5,2'si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. PPMS klinik çalışmasında, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %48,8'i ve plasebo alan hastaların %42,7'si üst solunum yolları enfeksiyonu; ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %9,9'u ve plasebo alan hastaların %9,2'si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. Ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların solunum yolları enfeksiyonu ağırlıklı olarak hafif ila orta olarak raporlanmıştır (%80-90).

Herpes

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, herpes enfeksiyonları, ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir: herpes zoster (%2,1 ile %1), herpes simpleks (% 0,7 ile % 0,1) ve oral herpes (%3 ile %2,2), genital herpes (%0,1 ile %0) ve herpes virüs enfeksiyonu (%0,1 ile %0). Tüm enfeksiyonlar, bir tane Derece 3 hariç, hafif ila orta şiddetli olmuş ve hastalar standart tedavi uygulanmasıyla iyileşmişlerdir.

Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, oral herpesi olan hastalar ocrelizumab tedavi kolunda, plaseboya göre daha sık rapor edilmiştir (%2,7'ye karşı %0,8).

Laboratuvar anormallikleri İmmunoglobulinler

Ocrelizumab tedavisi, ağırlıklı olarak IgM'deki azalmaya bağlı olarak çalışmaların kontrollü döneminde toplam immunoglobulinlerde azalmayla sonuçlanmıştır. Klinik çalışma verileri, IgG'de sürekli azalma (ve IgM ve IgA için daha az) ile ciddi enfeksiyonlar arasında bir ilişki

olduğunu göstermiştir.

Lenfositler

RMS'de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %32,6'sına karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %20,7'sinde lenfositin NAS'ın (normalin alt sınırı) altına düştüğü gözlenmiştir. PPMS'de plaseboyla tedavi edilen hastaların %11,7'sine karşılık ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %26,3'ünde lenfositlerin NAS'ın altına düştüğü gözlenmiştir.

Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen bu düşüşlerin çoğunun şiddet olarak Derece

1 (<NSA– 800 hücre/mm) ve Derece 2 (500-800 hücre/mm) olduğu görülmüştür. Ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1'inde Derece 3 lenfopeni (200-500 hücre/mm) olduğu görülmüştür. Hastaların hiçbirinde Derece 4 lenfopeni (<200 hücre/mm) bildirilmemiştir.

Ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda doğrulanmış total lenfosit sayımı düşüş epizotları esnasında ciddi enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon sayısının, kesin sonuçlara varmak için çok düşük olduğu görülmüştür.

Nötrofil

Aktif kontrollü (RMS) tedavi döneminde, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %40,9'una kıyasla, ocrelizumab ile tedavi edilen hastaların %14,7'sinde nötrofillerin NSA'ın altına düştüğü gözlenmiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, nötrofil seviyelerinde azalma görülen ocrelizumab hastalarının oranı, plasebo hastalarına (%12,9) kıyasla daha yüksek (%10,0) olmuştur. Plasebo grubundaki hastaların %1,3'üne karşılık ocrelizumab grubunda daha yüksek oranda hastada (%4,3) yada ≥Derece 2 nötropeni görülmüş; plasebo grubundaki hastaların %0'ına karşılık ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1'inde Derece 4 nötropeni görülmüştür.

Nötrofil düşüşlerinin çoğunun geçici nitelikte (sadece ocrelizumab ile tedavi edilen belirli bir hastada bir defa gözlenmiştir) ve şiddet olarak Derece 1 ve 2 (sırasıyla <NAS ve 1500 hücre/mm arasında ve 1000-1500 hücre/mm) olduğu belirlenmiştir. Genel olarak, ocrelizumab grubundaki hastaların yaklaşık %1'inde Derece 3 veya 4 nötropeni vardı. Derece 3 (500 – 1000 hücre/mm) nötropenili bir hasta ve Derece 4(<500 hücre/mm) nötropenili bir hasta granülosit-koloni uyarıcı faktörle spesifik tedaviye ihtiyaç duymuş ve epizot sonrasında ocrelizumab tedavisine devam etmiştir. Nötropeni, ocrelizumab uygulamasından birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer

2000 mg ocrelizumab alan başka bir hasta ise en son infüzyondan 12 hafta sonra uygulanan manyetik rezonans görüntülemesinin (MRG) ardından etiyolojisi bilinmeyen sistemik enflamatuvar yanıt sendromu (SEYS) nedeniyle ölmüştür; MRG için uygulanan gadolinyumlu kontrast maddeye karşı gelişen anafilaktoid reaksiyon SEYS'nin ortaya çıkmasına katkıda bulunmuş olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Onaylı intravenöz ocrelizumab dozundan daha yüksek dozlarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. MS hastalarında bugüne kadar test edilen en yüksek doz, 2 hafta arayla iki 1000 mg intravenöz infüzyon olarak uygulanan 2000 mg'dır (RRMS'de Faz II doz bulma çalışması). Advers reaksiyonları, merkezi klinik çalışmalarda güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Doz aşımı olması durumunda spesifik bir antidot yoktur; infüzyon hemen durdurulmalı ve hasta İİR'ler açısından gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.