5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Proton pompası inhibitörleri ATC Kodu: A02BC01

Etki mekanizması:

Omeprazol çok yüksek hedeflenmiş etki mekanizması ile mide asidi sekresyonunu azaltan iki aktif enantiyomerin rasemik karışımıdır. Paryetal hücrelerde asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Asit sekresyonu üzerindeki etkisi hızlı olup, günde tek doz tedavi ile mide asit salgısını geri dönüşümlü olarak inhibe eder.

Omeprazol zayıf bir bazdır, paryetal hücrelerdeki asidik ortamda konsantre olur ve burada aktif forma dönüşerek gastrik asit üretiminin son basamağındaki H, K-ATPaz- asit pompası enzimini inhibe eder. Mide asidi oluşumunun son basamağında görülen bu etki, doza bağlıdır ve böylece gerek bazal, gerek uyarılmış asit sekresyonu, uyarı niteliğinden bağımsız olarak inhibe edilir.

Gözlenen tüm farmakodinamik etkiler, omeprazolün asit sekresyonu üzerindeki etkisi ile açıklanabilir.

Mide asidi sekresvonu üzerindeki etkisi:

İntravenöz omeprazol insanlarda doza bağlı mide asidi sekresyonu oluşturur. Günde 20 mg oral yoldan tekrarlanan doz uygulamaları sonrasında olduğu gibi mide içi asiditede benzer bir redüksiyon hızına ulaşmak için 40 mg intravenöz ilk doz önerilmektedir. Bu mide içi asiditede hızlı bir düşüş ve hem intravenöz enjeksiyon hem de intravenöz infüzyon için 24 saatte yaklaşık %90 ortalama bir düşüş ile sonuçlanır.

Asit sekresyonunun inhibisyonu zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan (AUC) ile bağlantılı olup omeprazolün gerçek plazma konsantrasyonu ile ilişkili değildir. Omeprazol ile tedavide taşifilaksi gözlenmemiştir.

Helicobacter pylori üzerinde etkisi:

Helicobacter pylori, mide ve barsak ülseri hastalıklarını içeren peptik ülser hastalığıyla ilişkilidir. H. pylori gastritin gelişmesinde temel bir faktördür. Mide asiti ile birlikte H. pylori peptik ülser hastalığının gelişmesinde ana faktörlerdir. H. pylori, mide kanseri gelişim riskinin artması ile ilgili atrofik gastrit gelişiminde de temel bir faktördür.

Omeprazol ve antimikrobiyal ilaçlar ile H. pylori'nin eradikasyonu; semptomların hızla

hafiflemesi, mukozal lezyonlann yüksek oranda iyileşmesi ve uzun dönemde peptik ülser hastalığının hafiflemesi ile gastrointestinal kanama gibi komplikasyonların azalması ve uzun süreli sekresyon engelleyici tedavi ihtiyacının azalmasını sağlamaktadır.

Asit inhibisyonu ile ilgili diğer etkiler:

Uzun dönemli tedavilerde, midedeki glandüler kistlerin oluşma sıklığı artabilir. Bu değişiklikler fizyolojiktir ve asit sekresyonu sonucu ortaya çıkar. İyi huyludur ve geri dönüşümlü gözükmektedir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Camphylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonlarının riskini az da olsa arttırabilir.

Sekresyon engelleyici tıbbi ürünler ile tedavi sırasında azalan asit sekresyonuna karşılık olarak serum gastrini artar. Aynı zamanda azalan mide asiditesine bağlı olarak kromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörlerin araştırılmasını engelleyebilir. Bundan kaçınmak için omeprazol tedavisi CgA ölçümlerinden 5 gün önce durdurulmalıdır. CgA ve gastrin düzeylerinin 5 gün sonra normale dönmesi halinde ölçümler omeprazol tedavisinin kesilmesinden 14 gün sonra tekrarlanmalıdır.

Omeprazol ile uzun dönemli tedavi sırasında bazı hastalarda (çocuklar ve yetişkinlerde) Entero kromafin benzeri (ECL) hücrelerinin sayısında, muhtemelen artmış serum gastrin seviyeleri ile ilişkili bir artış gözlenmiştir. Bulguların klinik olarak bir anlamının olmadığı düşünülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Dağılım:

Sağlıklı kişilerde görünür dağılım hacmi yaklaşık 0.3 L/kg vücut ağırlığıdır. Omeprazol plazma proteinlerine yaklaşık % 97 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon:

Omeprazol, sitokrom P450 (CYP) sistemiyle tamamen metabolize olur. Metabolizasyonunun büyük bir kısmı, plazmadaki ana metabolit olan hidroksiomeprazol oluşumundan sorumlu polimorfik olarak ifade edilen spesifik izoform CYP2C19'a bağlıdır. Kalan kısım, omeprazol sülfon oluşumundan sorumlu olan bir diğer spesifik izoform CYP3A4'e bağımlıdır. Omeprazolün CYP2Cl9'a yüksek afinitesi sonucunda, omeprazol ve diğer CYP2C19 substratlarının yarışmalı inhibisyonu ve metabolik ilaç-ilaç etkileşmesi potansiyeli mevcuttur. Fakat, omeprazolün CYP3A4'e olan düşük afinitesinden dolayı diğer CYP3A4 substratlarının metabolimasını inhibe etme potansiyeli yoktur. Ayrıca omeprazolün ana CYP enzimleri üzerine inhibitör etkisi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Tek doz sonrası toplam plazma klirensi 30-40 L/saattir. Omeprazolün plazma eliminasyon yarı ömrü hem tek, hem de tekrarlanan günde tek doz oral uygulama sonrası bir saatten kısadır. Omeprazol dozlar arasında plazmadan tamamen elimine olur. Intravenöz yolla uygulanan dozun yaklaşık % 80'i metabolitler olarak idrar ile, geri kalanı da temel olarak safra salgısından dolayı feçes ile atılmaktadır.

Omeprazol ve/veya metabolitleri (örneğin sülfon) tarafından muhtemelen CYP2C19 enzimi inhibisyonunun neden olduğu sistemik klerensteki azalmaya bağlı olarak, omeprazolün plazma-zaman ölçümünde eğri altında kalan alan değeri (EAA) tekrarlanan uygulamalar ile artar.

Metabolitlerinin hiçbirinin mide asit sekresyonu üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Yetersiz böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda omeprazol farmakokinetiği, sistemik

biyoyararlanım ve eliminasyon hızı da dahil, değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Yetersiz karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda EAA artmaktadır, ancak omeprazolün günde tek doz oral yolla alınması herhangi bir birikime neden olmamıştır.

Yaşlılar:

Omeprazolün metabolizma hızı yaşlılarda biraz azalır (75-79 yaş arası).

Çocuklar:

Çocuklarda omeprazol i.v. kullanımına dair deneyim sınırlıdır.

Zayıf metabolizörler:

Kafkas halkının yaklaşık %3'ü ve Asya halkının % 15-20'sinde fonksiyonel CYP2C19 enzimi eksikliği vardır ve bunlara zayıf metabolizörler denir. Bu bireylerde omeprazolün metabolizması muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalizlenir. Omeprazolün günde 20 mg tekrarlanan uygulamalarından sonra, ortalama EAA, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlara göre zayıf metabolizörlerde 5 ile 10 kat fazladır. Ortalama pik plazma konsantrasyonları da 3 ila 5 kat fazladır. Bu bulgular omeprazol pozolojisini etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Omeprazol ile ömür boyu tedavi edilen sıçanlarda ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler gözlenmiştir. Bu değişmelere, asit salgısının uzun süreli baskılanmasına bağlı olarak gelişen, uzun süreli hipergastrinemi neden olur. H-reseptör antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri ile tedavi ve kısmi fundektomiden sonra da benzer bulgulara rastlanmıştır. Bu nedenle bu değişmeler kullanılan ilaçlardan hiçbirinin tek başına direkt

etkisine bağlı değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.