OLIGMA 1 mg 50 kapsül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik Endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

(S) • •

OLİGMA tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağlı olarak, eksik veya aşırı immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklarında artışa veya graft reddine neden olabilir.
Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz
. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8 istenmeyen etkiler).
Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.
_

Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. OLİGMA1* dozlanıası esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

(fö

OLİGMA intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.

(R) • •

OLİGMA ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. OLİGMA’ dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral tedavinin süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması

önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar desikantı yutmamaları konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).

Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. 5.2

Farmakokinelik özellikler).

Dozaj tavsiyeleri - Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:

i ® • • •

Oral OLİGMA tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-

0,20 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan

sonraki yaklaşık 12 saat içerisinde başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05

mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunurı profılaksisi - çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/gün’lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

iii)

Genellikle OLİGMA dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle OLİGMA" monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

4.8. İstenmeyen etkiler

Tedavinin OLİGMA" ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden OLİGMAK tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:

Oral OLİGMA tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20- 0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa. 0,05-0.10 mg/kg/gün’lük doz ile, 24 saatlik sürekli inflizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/gün’lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkin ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle OLİGMA* dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle OLİGMA11 bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

* ât)

4.8. İstenmeyen etkiler

(R)

Tedavinin OLİGMA ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden OLİGMA" tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:

(S) • •

OLİGMA , antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral OLİGMA" tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0.02 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infıizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için ayrılmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mgMık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:

iğ

OLİGMA , pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer OLİGMA* tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün’dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir.
Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8-12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, OLİGMA* tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg’dır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle OLİGMA" dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:

(S)

OLİGMA dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi OLİGMA" ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

. (S).

Tedavisi OLİGMA ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden OLİGMA" tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim imnünolojik testi (MEIA) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.

Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir.
Doz oral yoldan alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. OLİGMA* düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir.(Mz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik çalışmaların analizleri takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/mLnin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ck bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdeki ne benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1 V2-2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

4.3. Kontrendikasyonlar

OLİGMA*1, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

OLİGMA ” tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. OLİGMA* tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarla tedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlar yaratabilir.
_

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi.
Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir.
Bu durum, organ reddi veya az veya aşırı takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, OLİGMA* alırken St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlarının daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertroti veya septum hipertrofısi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu reversibl olmakta ve özellikle,

takrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu diğer faktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, transplantasyon öncesi ve sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografı veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, OLİGMA1* tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir fakat bununla birlikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranılmalıdır.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. Takrolimus tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda takrolimus tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştırılmalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBV PCR aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum ve görme bozuklukları gibi PRES’e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (örn. MRI) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

Takrolimus dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir {Bkz, 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sodyum:

* /™1 (S)

OLİGMA her kapsülde 11.14 mg sodyum içerir. Kontrollü sodyum diyetinde olan hastaların dikkate alması gerekir.

Laktoz:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metabolizma inhibitörleri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:

Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir) gibi antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.

Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vitro olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu gösterilmektedir: Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam. nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen. troleandomisin.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.

Metabolizma indükleyicileri:

Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir:

Rifampisin, fenitoin veya St. John’s Wort (Hiperikum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.

Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Karbamazepin. metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır.
Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin’in klerensini azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminogilikozidler, giraz inhibitörleri, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroid anti- enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.

Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum ahırımdan veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır.

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Proteinlere bağlanma:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve- veya/doğum /ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Gebelik dönemi

İnsan verilen takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir. İn utero maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir, Prematüre doğum (< 37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

(R) •

OLİGMA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğan bebeklerdeki zararlı etkiler göz ardı edilemeyeceğinden takrolimus kapsül ile tedavi sırasında anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. OLİGMAK alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı IV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>/1.000 ila <1/100); seyrek ( >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri,

kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKO tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik Seyrek: Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre

analizlerinde anormallik Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik,

pansitopeni, nötropeni Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı

Yaygın: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi. periferal

nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler

olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil

bozuklukları, amnezi Seyrek: Hipertoni

Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın: Görüş bozuklukları, fotofobi, göz bozuklukları

Yaygın olmayan: Katarakt

Seyrek: Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi

Seyrek: Nörosensoriel sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon,

farenjit, öksürük, burun tıkanıklığı ve enflamasyon Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal enflamatuvar durumlar, gastrointestinal

ülserasyon ve perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik semptomlar, konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal semptom ve bulgular

Yaygın olmayan: Paralitik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz

artışı, gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal

tübüler nekroz,toksik neftopati. üriner anomallikler, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epiderınal nekroliz (Lyell’s sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi

Yaygın: Hipomagnezemi. hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi,

hiponatremi, fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperlipideıni, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi. hiperfosfatemi, hipoglisemi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal).
Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de Iokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

(R) •

OLİGMA dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Yaygın: Primer graft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir.
Transplant reddi ile ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır.
Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklann da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal

vasküler bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar Yaygın olmayan: Infarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve

huzursuzluk, kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcaklığı algısında bozulma

Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı,

Göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme, kan laktat dehidrogenaz artışı, kilo azalması Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser

Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafılaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepato-billier hastalıklar

Yaygın: Hepatik enzimler ve fonksiyon anormallikleri, kolestaz ve

sarılık, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit

Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı

Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Anksiyete belirtileri, konfuzyon ve dezoryantasyon, depresyon,

sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon. mental bozukluklar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.

OLİGMA tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştınlamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanların kullanımı yararlı olabilir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.