OLMECOMB PLUS 40/10/25 mg 30 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09DX03

OLMECOMB PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil, bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin ve bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazid kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu, ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek derecede düşürür.

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II’nin etkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyak uyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır.

Olmesartan, anjiyotensin II’nin, vasküler düz kas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT1 reseptörüne bağını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılama etkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif antagonizması, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar düşüşe yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veya tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki doza benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8 hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4.447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır.

Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri veya ARB’ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu risk azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8,2’sinde (2.160 hastanın 178’i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8’inde (2.139 hastanın 210’u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7)).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastasında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 GA 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir.

Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1) hastada kardiyovasküler ölüm, 19’a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastada genel mortalite, 8’e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3’e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Amlodipin:

OLMECOMB PLUS’ın amlodipin bileşeni kalp ve damar düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen kanal blokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kas hücrelerine, kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir. Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıyla kan basıncının azalmasına neden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyal kan basıncında, doz-bağımlı uzun süreli bir azalmaya neden olur. Uzun dönemli tedavi süresince ilk-doz hipotansiyonu, ve taşiflaksi veya tedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben, amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlı değişikliklerle ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalarda amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonu değişimine ve proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını ve etkili renal plazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalarda amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik işaretler ve semptomlar ile ölçülen herhangi bir klinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalp yetmezliği hastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığı gösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasına (PRAISE-2), amlodipinin toplam kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansında belirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödem raporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyonda birinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) ile birinci basamak tedavi olarak tiyazid grubu diüretik, klortalidon 12,5-25 mg/gün’ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörü bulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan>6 ay önce) veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C<35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen sol ventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9).

Primer sonlanım noktası ölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir. Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktası açısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (Güven Aralığı) (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin tedavisi ile klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşık eşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır ve serum potasyumunu düşürür.

Renin-aldosteron bağı anjiyotensin II’yle sağlanır ve bu nedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerle bağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve en önemli etki de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki ise yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazidle uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik çalışmaların sonuçları

2.492 hastada yapılan 12 haftalık, çift kör, randomize, paralel grup çalışmada (%67’si beyaz ırka mensup hasta) 40/10/25 mg olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile tedavi diastolik ve sistolik kan basıncında sırasıyla 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin, 40 mg olmesartan medoksomil artı 25 mg hidroklorotiyazid ve 10 mg amlodipin artı 25 mg hidroklorotiyazid dual kombinasyonlarından daha fazla düşüş sağlamıştır.

İlk 2 hafta içinde 40/10/25 mg olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunun analog dual kombinasyonlara kıyasla ek kan basıncı düşürücü etkisi oturur konumda diastolik kan basıncı için -3,8 ve -6,7 mmHg ve oturur durumda sistolik kan basıncı için -7,1 ve -9,6 mmHg olmuştur.

12. haftada hedef kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mm Hg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mm Hg) ulaşan hasta oranı 40/10/25 mg olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunun %64,3’lük oranına kıyasla dual kombinasyon tedavi grupları için %34,9 ila %46,6 aralığında olmuştur.

2.690 hastada yapılan ikinci bir çift kör, randomize, paralel grup çalışmada (%99,9’u beyaz ırka mensup hasta) olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile tedavi (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40  mg/10  mg/25 mg) 10 haftalık tedavi periyodunun ardından ilişkili dual

kombinasyonlara (20 mg olmesartan medoksomil artı 5 mg amlodipin, 40 mg olmesartan medoksomil artı 5 mg amlodipin ve 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin) kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla düşüş ile sonuçlanmıştır.

Olmesartan medoksomil/ amlodipin/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun ikili kombinasyonlara kıyasla ek kan basıncı düşürücü etkisi oturur durumda diastolik kan basıncı için -1,3 ve -1,9 mmHg, oturur durumda sistolik kan basıncı için ise -2,7 ve 4,9 mmHg olmuştur.

10. haftada hedef kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mm Hg ve diyabetik hastalar için <   130/80 mm Hg) ulaşan hasta oranı olmesartan

medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunun %52,4 ila %58,8 oranına kıyasla dual kombinasyon tedavi grupları için %42,7 ila %49,6 aralığında olmuştur.

8 hafta boyunca 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisinin ardından hipertansiyonu yeterli olarak kontrol altına alınamayan 808 hastada yapılan randomize, çift kör, ek tedavi çalışmasında (%99,9’u beyaz ırka mensup hasta) olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisi oturur durumda kan basıncında sayısal olarak ek azalma sağlamıştır. 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisine kıyasla 40 mg/10 mg/12,5 mg üçlü kombinasyonu ile tedavi oturur durumda kan basıncında -1,8/-1,0 mmHg’lık ve 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyonu ile tedavisi ise -3,6/-2,8 mmHg’lık ek düşüş sağlamıştır.

40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyonu tedavisi ile 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipine dual kombinasyon tedavisine kıyasla (% 41,3 - % 24,2); istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla hasta hedef kan basıncına ulaşılmıştır. İkili kombinasyon tedavisi ile yeterli olarak kontrol edilemeyen hastalarda 40 mg olmesartan medoksomil artı 10 mg amlodipin ikili kombinasyon tedavisine kıyasla (%29,5’e karşı %24,2) 40 mg/10 mg/12,5 mg üçlü kombinasyon tedavisi ile sayısal olarak daha fazla yüzdede hasta hedef kan basınçlarına ulaşmıştır.

Olmesartan medoksomil/amlodipine/hidroklorotiyazid kombinasyonunun antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda benzer olmuştur.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Telmisartanın yalnız ve ramipril ile birlikte kullanıldığı, devam eden global sonlanım çalışması) ve VA NEPHRON-D (Diyabetik nefropati hastaları)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar veya mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Kardiyovasküler ve Renal Hastalıklar ile Sonuçlanan Tip 2 Diyabet Hastalarında Yapılan Aliskiren Çalışması) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.

Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.

Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin sağlıklı bireylere eşzamanlı uygulanmasının her bir bileşenin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi yoktur. Olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunun sağlıklı yetişkinlere oral olarak uygulanmasının ardından olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiyazidin pik plazma konsantrasyonları sırasıyla yaklaşık 1,5 ila 3 saate, 6 ila 8 saate ve 1,5 ila 2 saate ulaşmıştır.

  Olmesartan medoksomil, amlodipin, hidroklorotiyazidin kombine olarak uygulanmasıyla aynı dozlarda olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ikili sabit kombinasyonu ve amlodipinin tek bileşenli tablet olarak uygulanması sonucu emilim hızı ve boyutu aynı olmuştur. Besinler olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunun biyoyararlanımını etkilememektedir.

  Olmesartan medoksomil:

  Emilim:

  Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kanda esterazlarla farmakolojik olarak aktif metabolit olan olmesartana hızla dönüşür. Plazmada veya atılım ürünlerinde değişikliğe uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Bir tablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6 olmuştur.

  Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

  Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

  Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

  Dağılım:

  Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (%99,7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek bağlı etkin maddeler arasındaki, klinik açıdan önemli protein bağı yer değiştirme etkileşim potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ile varfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin yokluğuyla doğrulanır). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

  Biyotransformasyon:

  Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1,3 L/saattir (CV, %19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştır.

  ¹⁴C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16’sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve geri kazanılan radyoaktivitenin geri kalanı feçesle atılır. %25,6 sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbe edilen olmesartan hem böbrek (yaklaşık %40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık %60) atılarak temizlenir. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit belirlenmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyük kısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

  Eliminasyon:

  Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma 2-5 günlük doz uygulamasından sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanan doz uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık 0,5-0,7 L/saattir ve dozdan bağımsızdır.

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

  Amlodipin:

  Emilim:

  Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez. Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %64-%80 olarak tahmin edilmiştir.

  Dağılım:

  Dozun verilmesinin ardından 6-12 saatte doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg’dır. Amlodipinin pKa’sı 8,6’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitro koşullarda yaklaşık olarak % 97,5’tir.

  Biyotransformasyon:

  Plazma eliminasyon yarı ömrü 35’ten 50 saate kadar değişir. Kararlı-durum plazma seviyelerine 7-8 ardışık günden sonra erişilir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir.

  Eliminasyon:

  Yaklaşık %10’u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak %60’ı idrarla atılır.

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

  Hidroklorotiyazid:

  Emilim:

  Oral olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun doz uygulamasından sonra hidroklorotiyazid doruk konsantrasyonları süresi orta değeri 1,5-2 saattir.

  Dağılım:

  Hidroklorotiyazid, plazmada %68 oranında proteinlere bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,83-1,14 L/kg’dır.

  Biyotransformasyon:

  Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve değişmeden idrarla atılır.

  Eliminasyon:

  Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık %60’ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 - 300 mL/dk.’dır. Terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saattir, hidroklorotiyazid idrarla değişmemiş etkin madde halinde hemen hemen tamamen atılır.

  Hidroklorotiyazidin sistemik yararlılığı olmesartan ile birlikte kullanıldığında %20 düşer. Ancak bu önemsiz düşüş herhangi bir klinik sonuca neden olmaz. Olmesartanın kinetiği, hidroklorotiyazidle birlikte kullanılmaktan etkilenmez.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek yetmezliği:

  Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %62, %82 ve %179 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4). Hemodiyalize giren hastalarda olmesartan medoksomilin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

  Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10’u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişimler renal yetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda amlodipin normal dozda uygulanabilir. Amlodipin diyalize edilemez.

  Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

  Karaciğer yetmezliği:

  Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla %6 ve %65 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonu sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41 olmuştur.

  Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara tekrarlayan dozlarda uygulanmasının ardından, olmesartanın ortalama EAA’sı, eşleşen sağlıklı kontrollerden yaklaşık %65 daha yüksek olmuştur. Olmesartanın ortalama Cmaks değerleri hepatik yetmezliği olan hastalarda ve sağlıklı kişilerde benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

  Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin kullanımına ilişkin çok sınırlı klinik veri mevcuttur.

  Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA’de yaklaşık %40-%60’lık bir artış ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

  Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

  Pediyatrik popülasyon:

  Avrupa İlaç Kurumu (EMEA) esansiyel hipertansiyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında olmesartan medoksamil/amlodipin/hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü feragat etmiştir.

  Geriyatrik popülasyon:

  Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı hastalarda (65-75 yaş) yaklaşık %35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

  Bu, en azından bu grup hastalarda da böbrek fonksiyonunda anlamlı bir düşüş ile ilişkili olabilir. Yaşlılarda önerilen doz rejimi aynıdır ancak doz yükseltme sırasında dikkatli olunmalıdır.

  Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşük olma eğilimindedir ve bu EAA ve eliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

  Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında düşüktür.

  İlaç etkileşimleri

  Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

  40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaks değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA’sında %39 azalma ile sonuçlanmıştır.

  Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir.

  Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50-52 azaltılmıştır (Bkz. Bölüm 4.5).

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Olmesartan medoksomil/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonunu ile sıçanlarda yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmasında üçlü kombinasyonun her bir molekülün mevcut toksisitesini arttırmadığı veya yeni toksisiteleri indüklemediği ve toksikolojik olarak sinerjistik etki göstermediği belirlenmiştir.

    Her bir etken maddenin iyi anlaşılmış güvenlilik profiline dayanarak üçlü kombinasyon için ek mutajenite, karsinojenite ve üreme toksisite çalışması yapılmamıştır.

    Olmesartan medoksomil/amlodipinin kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: kırmızı kan hücresi sayımı ile ilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişim için de olmesartan medoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalın bağırsakda yaygın mukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerde değişiklikler (glomerular kortikal hücrelerde hipertrofi ve fasikuler kortikal hücrelerde vakuolasyon), amlodipin bileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofi. Bu değişimler bireysel ajanların daha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdaki toksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisite ile büyümemiştir. Toksikolojik açıdan sinerjik etkiler gözlenmemiştir.

    Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmaları ile 6 aya kadar değerlendirilmiştir. Bu sınıftaki diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, toksikolojik ana hedef organ böbrektir. Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu fonksiyonel renal değişiklikleri (serum üre azotu ve serum kreatininde artışlar) indüklemiştir.

    Yüksek dozajlar, muhtemelen bir renal hemadinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücre dejenerasyonuyla birlikte hipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların ve köpeklerin böbreklerinde tübüler dejenerasyon ve rejenerasyona sebep olmuştur. Ek olarak olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu sıçanlarda, kırmızı kan hücreleri parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığında azalmaya sebep olmuştur.

    Bu etkiler diğer ATi reseptörü antagonistleri ve ADE-inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksek olmesartan medoksomil dozajlarının farmakolojik etkisiyle indüklendiği ve tavsiye edilen terapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

    Kombine olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ve yanında münferit bileşenlerin kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye ait herhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

    Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgili karsinojenik etkilere dair bir kanıt yoktur.

    Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen farelerde veya sıçanlarda teratojeniteye dair kanıt yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, sıçanlar gestasyon sırasında olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edildiklerinde önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanan fetal toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

    Olmesartan medoksomil

    Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer ATi reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: artmış kan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücre parametrelerinde azalma (eritrositler, haemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojik endikasyonları (renal epitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler ayrıca diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalarda da gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarak oral yolla uygulanması ile azaltılabilir.

    Diğer AT1 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin in vivo olarak değil ama in vitro olarak hücre kültürlerindeki kromozom kırılmalarının görülme sıklığını arttırdığı gösterilmiştir. Detaylı genotoksisite deneme programından gelen toplam veri olmesartanın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkiler sağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

    Olmesartan medoksomil transgenik farelerde veya sıçanlarda karsinojenik olmamıştır.

    Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ortak olarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır ve geç gebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonu görülmüştür. Olmesartan medoksomilin tavşanlarda fetotoksik bir etkinin göstergesi yoktur.

    Amlodipin

    Üreme toksikolojisi

    Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları; mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda geç doğum, doğum süresinde uzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

    Üreme bozukluğu

    Günde 10 mg/kg’a kadar amlodipin (mg/m² bazında 10 mg’lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) ile tedavi edilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce ve dişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) üreme yeteneği üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Erkek sıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer bir dozda amlodipin besilatla tedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcı hormon ve testosteronda azalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertoli hücresi sayısında da azalma tespit edilmiştir.

    Karsinojenez, mutajenez

    İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenite kanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında 10 mg’lık önerilen maksimum klinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen doza yakınken, sıçanlarda durum böyle değildir. Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

    *50 kg’lık hasta ağırlığına göre

    Hidroklorotiyazid

    Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya karsinojenik etkiler için belirsiz kanıtlar göstermiştir. Ancak, hidroklorotiyazid ile geniş insan deneyimi kullanımı ve neoplasma artışı arasında bir ilişki olduğunu gösterememiştir.

    Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

    Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.