OMEFIX 20 mg mikropellet kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri ATC kodu: A02BC01

Etki mekanizması

İki enantiyomerin rasemik bir karışımı olan omeprazol, mide asidi sekresyonunu yüksek oranda hedeflenmiş bir etki mekanizması yoluyla azaltır. Pariyetal hücredeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür, hızlı bir şekilde etki gösterir ve günde bir defa alınan doz ile mide asit sekresyonunun tersinebilir inhibisyonu üzerinden kontrol sağlar.

Omeprazol, zayıf bir baz olup pariyetal hücre içerisinde intrasellüler kanaliküllerin yüksek oranda asidik olan ortamında aktif formuna çevrilir ve H⁺K⁺-ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder. Mide asidi oluşum prosesinin son basamağındaki bu etki doza bağımlıdır ve uyandan bağımsız olarak hem bazal asit sekresyonu hem de uyarılmış asit sekresyonunun inhibisyonunu oldukça etkin biçimde sağlamaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Gözlenen tüm farmakodinamik etkiler, omeprazolün asit sekresyonu üzerindeki etkisi ile açıklanabilir.

Mide asidi sekresyonuna etkisi

Günde bir defa oral yoldan alınan omeprazol ile 4 günlük tedaviyle maksimum etkisine ulaşarak gündüz ve gece gerçekleşen mide asidi sekresyonunun hızlı ve etkin inhibisyonu sağlanır. 20 mg omeprazol ile duodenum ülserli hastalarda 24 saatlik intragastik asiditesinde en az % 80’lik ortalama bir azalma korunur ve pentagastrin stimülasyonundan sonra asit tepe değerindeki ortalama azalma, uygulanan dozdan 24 saat sonra yaklaşık %70’dir.

Oral olarak alınan 20 mg omeprazol duodenum ülserli hastalarda 24 saatlik sürede ortalama 17 saat süreyle intragastrik pH’ı > 3’de tutar.

Omeprazol azalan asit sekresyonu ve intragastrik asiditenin bir sonucu olarak GÖRH olan hastalarda yemek borusunun asit maruziyetini doza bağlı olarak azaltır/normalize eder.

Asit sekresyonunun inhibisyonu, omeprazolün EAA’sı ile ilişkilidir ve belirtilen zamanda gerçek plazma konsantrasyonu değildir.

Omeprazol ile tedavi sırasında taşifilaksi gözlenmemiştir.

H. pylori üzerindeki etkisi

H. pylori duodenum ve mide ülser hastalığı dahil peptik ülser hastalığı ile ilişkilidir. H. Pylori gastritin gelişmesinde en önemli faktördür. Gastrik asit ile birlikte H. pylori peptik ülser hastalığının gelişmesindeki en önemli faktörlerdir. H. pylori, mide kanserinin gelişmesinde artan bir riskle ilişkili olan atrofık gastritin gelişmesinde en önemli faktördür.

Omeprazol ve antimikrobiyaller ile H. pylori eradikasyonu, peptik ülserlerinin iyileşmesinde yüksek hız ve uzun süreli gerileme ile ilişkilidir.

İkili tedaviler test edilmiş ve üçlü tedavilere göre daha az etkin bulunmuştur. Fakat bilinen hipersensitivitenin herhangi bir üçlü kombinasyonun kullanımını imkansız kıldığı durumlarda ikili tedavilerin kullanımı düşünülebilir.

Asit inhibisyonu ile ilişkili diğer etkiler

Uzun süreli tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış raporlanmıştır. Bunlar asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşlü değişikliklerdir.

PPİ’ler dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. PPİ’ler ile tedavi Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa artırabilir.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı CgA artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Literatür raporları, PPİ tedavisinin CgA ölçümlerinden en az 5 gün önce durdurulması gerektiğini belirtmektedir. CgA ve gastrin düzeyleri 5 günden sonra normale dönmemiş ise ölçümler omeprazol tedavisine ara verdikten 14 gün sonra tekrarlanmalıdır.

Omeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda (çocuklar ve yetişkinler) enterokromafin-benzeri hücrelerde (ECL) artış görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi olmadığı düşünülmektedir.

Pediyatrik kullanım

Şiddetli reflü özofajiti olan çocuklarda (1-16 yaş) yapılmış kontrollü olmayan bir çalışmada, 0,7 ila 1,4 mg/kg arasındaki dozlarda omeprazol, olguların %90’nmda özofajit düzeyini iyileştirmiş ve önemli oranda reflü semptomlarını azaltmıştır. Tek-kör bir çalışmada, klinik açıdan GÖRH tamlı 0-24 ay arasındaki çocuklar, 0,5 mg, 1,0 mg ve 1,5 mg omeprazol/kg ile tedavi edilmiştir. Kusma/regürjitasyon epizodlarının sıklığı 8 haftalık tedavinin ardından dozdan bağımsız olarak %50 oranında azalmıştır.

Çocuklarda H. pylori eradikasyonu

Randomize, çift-kör bir klinik çalışma (Heliot çalışması), iki antibiyotik (amoksisilin ve klaritromisin) ile omeprazol kombinasyonunun, gastritli, 4 yaş ve üzerindeki çocuklardaki H. pylori enfeksiyonunun tedavisinde güvenilir ve etkin olduğu sonucuna varmıştır: H. Pylori eradikasyon oranı omeprazol + amoksisilin + klaritromisin ile % 74,2 (23/31 hasta), amoksisilin + klaritromisin ile de % 9,4’dür (3/32 hasta). Fakat dispeptik semptomlara göre herhangi kliniksel bir yarara dair kanıt bulunmamaktadır. Bu çalışma 4 yaşından küçük çocuklar için herhangi bir bilgiyi desteklememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Omeprazol ve omeprazol magnezyum aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan kapsüller ve tabletlerde enterik kaplı granüller halinde alınır. Omeprazolün emilimi hızlı olup doz alındıktan sonra pik plazma seviyelerine yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Omeprazolün emilimi ince bağırsakta olur ve genellikle 3-6 saat içerisinde tamamlanır. Yiyeceklerle birlikte alınmasının biyoyararlanım üzerinde bir etkisi yoktur. Omeprazol’ün oral olarak tek doz verilmesinden sonra sistemik yaradanım (biyoyararlanım) yaklaşık %40’dır. Günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı yaklaşık %60’a yükselir.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerdeki görünür dağılım hacmi, yaklaşık 0.3 1/kg vücut ağırlıdır. Omeprazol plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Omeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Omeprazol metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfık CYP2C19’a bağlıdır ve CYP2C19 hidroksiomeprazolün oluşumundan sorumlu olup plazmadaki en önemli metabolittir. Omeprazol’ün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4’e bağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan omeprazol sülfon oluşumundan sorumludur. Omeprazol’ün CYP2C19’a olan yüksek eğiliminin bir sonucu olarak, CYP2C19 için diğer substratlar ile kompetitif bir inhibisyon ve metabolik ilaç-ilaç etkileşim olasılığı vardır. Fakat CYP3A4’e olan düşük eğilim nedeniyle, omeprazolün diğer CYP3A4 substatlarının metabolizmasını inhibe etme potansiyeli yoktur. Buna ek olarak omeprazolün ana CYP enzimleri üzerinde inhibitör etkisi yoktur.

Beyaz ırk popülasyonunun yaklaşık %3’ü ve Asyalı popülasyonun ise %15-20’sinde fonksiyonel CYP2C19 enzimi eksiktir, bunlara yavaş metabolize ediciler denir. Bu tür kişilerde omeprazol metabolizması muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalize olur. Günde tek doz tekrarlayan 20 mg omeprazol alımından sonra, ortalama EAA, yavaş metabolize edicilerde fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolize ediciler) 5 ila 10 kat daha yüksektir. Ortalama pik plazma konsantasyonları da 3 ila 5 kat daha fazladır. Bu bulguların omeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Eliminasvon:

Omeprazol’ün plazma eliminasyonu yarı ömrü, hem tek doz hem günde bir defa oral olarak alınan tekrarlayan doz için genellikle bir saatten kısadır. Omeprazol, doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Omeprazol’ün oral dozunun neredeyse %80’i metabolitleri halinde idrarla atılır ve kalanı esas olarak safra salgısından dolayı feçesle atılmaktadır.

Omeprazol’ün tekrarlanan kullanımı ile EAA artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra EAA’da daha çok doz orantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, omeprazol ve/veya metabolitlerinin (örn. sülfon) CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klirensteki azalmaya bağlı olabilir.

Omeprazolün metabolitlerinden hiçbirinin mide asidi sekresyonuna etkisi yoktur. Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda omeprazolün metabolizması bozulmuştur ve bunun sonucu olarak EAA artmıştır. Günde tek doz kullanım ile omeprazol birikim emilimi göstermez.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda, sistemik biyoyararlanım eliminasyon hızı dahil omeprazolün farmakokinetiği değişmemiştir.

Yaslı hastalar:

Omeprazolün metabolizma hızı, yaşlı hastalarda (75-79 yaş) kısmen azalmıştır.

Pedivatrik hastalar:

1 yaşından büyük çocukların önerilen dozlar ile tedavisi sırasında, yetişkinlerle karşılaştırıldığında benzer plazma konsantasyonları elde edilmiştir. 6 aydan daha küçük çocuklarda, omeprazol klirensi omeprazolün metabolize edilmesi için kapasitenin düşük olması nedeniyle azdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Omeprazol ile ömür boyu tedavi edilen sıçanlarda gastrik ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler gözlenmiştir. Bu değişimlere asit salgısının uzun süreli baskılara bağlı olarak gelişen hipergastrinemi neden olur. H2-reseptör antagonistleri ve PPİ’ler ile tedavi ve kısmi fundektomiden sonra da benzer bulgulara rastlanmıştır. Bu nedenle bu değişimler kullanılan ilaçlardan hiçbirinin tek başına direkt etkisine bağlı değildir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.