5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamus hormonları ve analogları, ön hipofiz lobu hormonları ve analogları.

ATC kodu: H01AC01

OMNİTROPE®, biyobenzer bir tıbbi üründür. Detaylı bilgi, Avrupa İlaç Dairesi'nin websitesinde yer almaktadır (www.ema.europa.eu).

Etki mekanizması:

Somatropin lipit, karbonhidrat ve protein metabolizmaları için önemli güçlü bir hormondur. Endojen büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda somatropin büyümeyi lineer olarak uyarır ve büyüme oranını artırır. Somatropin, çocuklarda ve yetişkinlerde nitrojen retansiyonunu artırıp iskelet kası büyümesini uyararak ve vücut yağını mobilize ederek normal bir vücut kompozisyonunu korumaktadır. Visseral adipoz dokular somatropine özellikle duyarlıdır. Somatropin, artmış lipolize ilaveten trigliseridlerin vücut yağ depolarına alımını da azaltır. IGF-I (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-I) ve IGFBP3 (İnsülin benzeri Büyüme Faktörü Bağlanma Proteini 3) serum konsantrasyonları somatropinle artmaktadır. Ayrıca, aşağıdaki etkiler de gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Lipid metabolizması:

Somatropin hepatik LDL kolesterol reseptörlerini indüklemekte ve serum lipidleri ile lipoproteinlerin profilini etkilemektedir. Genel olarak, büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara somatropin uygulanması, serum LDL ve apolipoprotein B seviyelerinde azalmayla sonuçlanmaktadır. Aynı zamanda serum total kolesterol seviyelerinde de bir azalma gözlenebilir.

Karbonhidrat metabolizması:

Somatropin insülin seviyesini artırır, fakat açlık kan glukozu genellikle değişmemektedir. Hipopitüitarizmi olan çocuklarda açlık hipoglisemisi gelişebilir. Bu durum somatropin tarafından tersine çevrilmektedir.

Su ve mineral metabolizması:

Büyüme hormonu yetmezliği plazma ve ekstrasellüler hacimlerde azalmayla ilişkilidir. Her ikisi de somatropin tedavisinden sonra hızla artmaktadır. Somatropin sodyum, potasyum ve fosfor retansiyonunu indüklemektedir.

Kemik metabolizması:

Somatropin iskelet kemikleri döngüsünü (turnover) stimule eder. Osteopeni ile birlikte büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara uzun süreli somatropin verilmesi, ağırlık taşıyan bölgelerde kemik mineral içeriği ve yoğunluğunda artma ile sonuçlanmaktadır.

Fiziksel kapasite:

Kas dayanıklılığı ve fiziksel egzersiz kapasitesi somatropinle uzun süreli tedaviden sonra düzelmektedir. Ayrıca somatropin kardiyak output'u da artırmaktadır fakat bunun mekanizması henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Periferal vasküler dirençteki azalmanın bu etkiye katkıda bulunduğu düşünülebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

SGA doğmuş kısa çocuklarda yapılan bir klinik çalışmada, final uzunluğa ulaşıncaya kadar günlük 0,033 ve 0,067 mg/kg vücut ağırlığı dozu ile tedavi uygulanmıştır. Devamlı tedavi gören ve final uzunluğa ulaşmış (yakın) 56 hastada, tedavinin başlangıcındaki uzunluğa göre ortalama değişim +1,9 SDS (günlük 0,033 mg/kg vücut ağırlığı) ve +2,19 SDS (günlük 0,067 mg/kg vücut ağırlığı) olmuştur. Erken spontan yakalama görülmeyen tedavi edilmemiş SGA çocuklardan elde edilen literatür verileri 0,5 SDS'lik geç bir büyümeye işaret etmektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Sandoz tarafından 2006 ve 2020 yılları arasında, 11 Avrupa ülkesi, Kuzey Amerika, Kanada, Avusturalya ve Tayvan'da Omnitrope ile çeşitli endikasyonlarda tedavi edilen 7359 pediyatrik hastanın güvenlik ve etkinlik verilerini kaydetmek için tasarlanmış uluslararası, girişimsel olmayan, kontrolsüz, boylamsal, açık ve çok merkezli, gönüllü kategori 3 PASS çalışması gerçekleştirilmiştir. Ana pediatrik endikasyonlar şunlardır: GHD (Büyüme hormonu eksikliği) (%57,9), SGA (Gestasyonel yaşa göre kısa doğan çocuklar) (%26,6), TS (Turner sendromu) (%4,9), ISS (İdiyopatik kısa boy) (%3,3), PWS (Prader-Willi sendromu) (%3,2) ve KBY (Kronik böbrek yetmezliği) (%1,0). Hastların çoğu daha önce rekombinan insan büyüme hormonu (riBH) tedavisi görmemiştir (%86.0). Tüm endikasyonlarda, değerlendirilen 7359 pediyatrik hastada Omnitrope tedavisiyle bir nedensel ilişkili en sık görülen advers etkiler, baş ağrısı (%1.6), enjeksiyon bölgesi ağrısı (%1.1), enjeksiyon bölgesi hematomu (%1.1) ve artraljidir (%0.6). Omnitrope tedavisiyle ilişkili olarak değerlendirilen advers etkilerin çoğunluğunun, KÜB'e dayalı olarak ve bu tür molekül sınıfı (GH) için bilinmektedir. Çoğu advers etkinin şiddeti hafif veya orta düzeydeydedir. 6589 pediyatrik hastada (5671 hiç tedavi görmemiş, 915 daha önce rekombinan insan büyüme hormonu tedavisi görmüş ve tedavi öncesi bilgisi eksik 3 hastadan oluşan) değerlendirilen etkililik sonuçları Omnitrope tedavisinin etkili olduğunu ve diğer onaylanmış rekombinan insan büyüme hormonu ilaçlarının gözlemsel çalışmalarında bildirilenlerle tutarlı olan önemli bir büyüme yakalama ile sonuçlandığını göstermektedir: medyan H SDS; daha önce tedavi görmemiş hastalarda, başlangıçta -2.64'ten 1 yıl sonra -1.97'ye ve 5 yıllık tedaviden sonra -0.98'e etkili bir şekilde yükselmiştir ve medyan H SDS; önceden tedavi görmüş hastalarda, 1 yıl sonra -1.49'dan -1.21'e ve 5 yıllık Omnitrope tedavisi sonrasında -0.98'e yükselmiştir. 1628/6589 (%24,7) hastada hekimin görüşüne göre final boya ulaşılmıştır (önceden tedavi görmemiş: 1289/5671, %22,7); rekombinan insan büyüme hormonu ile önceden tedavi görmüş tedavi görmüş: 338/915, %36.9). Daha önce tedavi görmemiş hastalarda medyan (aralık) final H SDS -1,51 (-9,3 ila 2,7) ve önceden tedavi görmüş hastalarda -1,43 (-8,7 ila 2,1)'tür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde ve büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda subkütan olarak uygulanan somatropinin biyoyararlanımı yaklaşık %80'dir.

Sağlıklı yetişkinlerde 15 mg/1,5 mL OMNİTROPE®'un 5 mg subkütan enjeksiyonundan sonra Cmaks ve tmaks değerleri sırasıyla 52 ± 19 µg/L ve 3,7 ± 1,2 saattir.

Dağılım:

Bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Bilgi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Büyüme hormonu yetersizliği olan yetişkinlerde intravenöz uygulamadan sonra somatropinin ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 0,4 saattir. Ancak, OMNİTROPE® 5 mg/1,5 mL ve 10 mg/1,5 mL'nin subkütan uygulamasından sonra 3 saatlik, OMNİTROPE® 15 mg/1,5 mL'nin subkütan uygulamasından sonra ise 2,76 saatlik bir yarı ömre ulaşılmıştır. Gözlenen farklılığa

subkütan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinden yavaş emilimin neden olması muhtemeldir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Subkütan uygulamayı takiben somatropinin mutlak biyoyararlanımı kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Diğer:

Geriyatrik ve pediyatrik popülasyonda, farklı ırklarda ve böbrek, karaciğer ve kardiyak yetmezliği olan hastalarda somatropinin farmakokinetik özellikleri hakkında bilgi bulunmamaktadır veya henüz tamamlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

OMNİTROPE®'un subakut toksisitesi ve lokal toleransı ile ilgili çalışmalarda klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir.

Somatropin genel toksisite, lokal tolerans ve reprodüksiyon toksisitesi ile ilgili diğer çalışmalarda, klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Somatropinle gen mutasyonu üzerinde in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmaları ve kromozom aberasyonu indüksiyonu negatif sonuç vermiştir.

Somatropinle uzun süreli tedavi ve radyomimetik tıbbi ürün olan bleomisin uygulaması sonrasında hastalardan alınan lenfositler üzerindeki bir in vitro çalışmada kromozom frajilitesinde bir artış gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi net değildir.

Somatropin ile yapılan bir başka çalışmada uzun süreli somatropin tedavisi gören hastaların lenfositlerinde kromozomal anormalliklerde artış görülmemiştir.

Enjeksiyon bölgesini alkollü bir pamuk ile temizleyiniz.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.