5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıyı önleyici ilaçlar, Selektif 5-HTreseptör antagonisti

ATC kodu: A04AA01

Ondansetron hidroklorür dihidrat; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HTreseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebarsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak 5-HTreseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksini başlatırlar. Ondansetron hidroklorür dihidrat bu refleksin başlamasını bloke eder.

Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyı artırabilir. Bundan dolayı, ondansetron hidroklorür dihidratın sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniyle meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik ve merkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HTreseptörlerini bloke etmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron hidroklorür dihidrat plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

Ondansetron hidroklorür dihidratın, opiat kaynaklı emezisteki rolü henüz kesinleştirilmiştir.

Ondansetron hidroklorür dihidratın QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çapraz geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron hidroklorür dihidrat dozları, 15 dakikalık intravenöz infuzyonla uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7,8) msn idi. Bu çalışmada, 480 msn'den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn'den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır.

Klinik Çalışmalar Pediyatrik Popülasyon KNBK‌

Ondansetron hidroklorür dihidratın kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantının kontrolündeki etkililiği, 1 ila 18 yaşındaki 415 hastada yürütülen çift kör, randomize çalışmada orijinal ürün için değerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya

5 mg/m IV ondansetron hidroklorür dihidrat ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat ya da 0,45 mg/kg IV ondansetron hidroklorür dihidrat ve 8 ila 12 saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Orijinal ürün ile gerçekleştirilen çalışmada kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat şurup kullanılmıştır. Kemoterapinin en kötü gününde tam kusma kontrolü % 49 (5 mg/m IV ve 4 mg oral ondansetron hidroklorür dihidrat) ve % 41'dir (0,45 mg/kg IV ve oral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup için de 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron hidroklorür dihidrat şurup kullanılmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansı veya yapısı açısından bir fark olmadığı belirtilmiştir. Çalışma sonucu belirtilen verilere göre 1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003) kemoterapinin en kötü gününde aşağıdaki oranlarda tam kusma kontrolü göstermiştir:

Ondansetron hidroklorür dihidrat 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m'lik IV dozda intravenöz yolla uygulandığında hastaların %73'ü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler‌

Emilim:

Ondansetron hidroklorür dihidratın intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.

Oral uygulama sonrasında ondansetron hidroklorür dihidrat, gastrointestinal sistemden pasif bir şekilde ve tam olarak absorbe olur ve ilk geçiş metabolizmasına tabidir. 8 mg'lık bir dozdan yaklaşık 1,5 saat sonra yaklaşık 30 ng/mL pik plazma konsantrasyonları elde edilir. 8 mg'ın üzerindeki dozlar için ondansetron hidroklorür dihidratın doz ile sistemik maruziyetindeki artış, oransaldan daha yüksektir; bu durum daha yüksek oral dozlarda ilk geçiş metabolizmasında bir miktar azalma olduğunu gösteriyor olabilir. Sağlıklı gönüllülerde 8 mg tabletlerin oral uygulamasını takiben ortalama biyoyararlanım yaklaşık %55 ila %60'dir. Biyoyararlanım, oral uygulama sonrasında yiyecek ile hafif artar fakat antiasit ilaçlardan etkilenmez. Sağlıklı yaşlı gönüllülerdeki çalışmalar ondansetron hidroklorür dihidratın gerek biyoyararlanımında (%65) gerekse yarılanma ömründe (5 saat) hafif fakat klinik açıdan anlamlı, yaşla ilişkili artışlar göstermiştir.

Dağılım:

Oral, intravenöz ve intramusküler dozlardan sonra ondansetron hidroklorür dihidratın dizpozisyonu, yaklaşık 3 saatlik terminal yarılanma ömrü ve yaklaşık 140 L'lik kararlı durum dağılım hacmi ile benzerdir. Ondansetron hidroklorur dihidratın intramüsküler ve intravenöz uygulanmasından sonra eşdeğer sistemik maruziyet elde edilir.

Ondansetron hidroklorür dihidratın 5 dakika süreyle verilen 4 mg'lık intravenöz infüzyonu, yaklaşık 65 ng/ml'lık pik plazmakonsantrasyonları verir.Ondansetron hidroklorür dihidratın

intramüsküler uygulamasını takiben, enjeksiyondan sonraki 10 dakika içerisinde yaklaşık 25 ng/ml'lık pik plazma konsantrasyonları elde edilir.

Biyotransformasyon:

Ondansetron hidroklorür dihidrat sistemik dolaşımdan, çesitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi) ondansetron hidroklorur dihidratın farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasyon:

Ondansetron hidroklorür dihidrat yüksek oranda (%70-76) proteine bağlanmaz. Ondansetron hidroklorür dihidrat sistemik dolaşımdan çoklu enzimatik yolak aracılığıyla ağırlıklı olarak hepatik metabolizma yoluyla temizlenir. Emilen dozun %5'inden azı değişmeden idrarla atılır. CYP2D6 enziminin yokluğu (debrisokuin polimorfizmi), ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez. Ondansetron hidroklorür dihidratın farmakokinetik özellikleri tekrarlı dozlarla değişmez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet:

Ondansetron hidroklorür dihidratın dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klirens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler (1 aydan 17 yaşa kadar):

1 - 4 aylık pediyatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klirens 5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yaklaşık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarla karşılaştırılabilirdir. 1- 4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2,9 saat ve 3-12 yas aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6,7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar ve ondansetron hidroklorür dihidrat gibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yeni doğanlardaki ve bebeklerdeki total vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetron hidroklorür dihidratın klirensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığında azalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki parametre de lineer olarak artmış, değerler genç yetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klirens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normale döndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonları

arasında benzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetron hidroklorür dihidratın i.v. uygulamasını takiben 1 ay - 44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Bu analize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda ve yetişkinlerdeki ondansetron hidroklorür dihidratın sitemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir. Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür. Klirens kiloya bağlıdır fakat 1- 4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1- 4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klirenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayesinin azlığına bağlı doğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştaki hastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)'da sadece tek doz ondansetron hidroklorür dihidrat alacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klirens olası değildir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz I çalışmalar, klirenste bir miktar yaşla ilişkili azalma ve ondansetron hidroklorür dihidratın yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununla birlikte, gönüllüler farklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlı gönüllüler (≥65 yaş) arasında farmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çakışma ile sonuçlanmış olup, KNBK klinik çalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastaları arasında güvenlilik veya etkililikte yaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisini destekleyecek genel farklar gözlenmemiştir.

Daha güncel ondansetron hidroklorür dihidrat plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı olarak, genç yetişkinlere kıyasla ≥75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde daha büyük bir etki öngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlama için spesifik doz uygulama bilgileri sunulmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 - Kemoterapi ve Radyoterapi ile İndüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü - Yaşlılar).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-60 mL/dakika) olan hastalarda, ondansetron hidroklorür dihidratın i.v. uygulanmasından sonra hem sistemik klirens hem de dağılım hacmi azalmakta, bu da eliminasyon yarılanma ömründe hafif fakat klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış ile sonuçlanmaktadır (5,4 saat). Düzenle hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışma (diyalizler arası çalışma) ondansetron hidroklorür dihidratın farmakokinetiğinin intravenöz uygulama sonrasında temelde değişmediği göstermektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda oral, intravenöz veya intramüsküler uygulama sonrasında ondansetron hidroklorür dihidratın sistemik klirensi, uzayan eliminasyon yarılanma ömürleri (15-32 saat) ve pre-sistemik metabolizma nedeniyle %100'e yaklaşan oral biyoyararlanım ile belirgin şekilde azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetron hidroklorür dihidratın klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonu etkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. İnsan gönüllülerde yürütülen kapsamlı QT çalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz., Bölüm 5.1

- QT uzaması).

Üreme toksisitesi:

Bkz. Bölüm 4.6

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.