ONGLYZA 5 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

Saksagliptin }

Sindirim Sistemi ve Metabolizma > Oral Antidiyabetik İlaçlar > Saksagliptin
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. | 4 November  2011

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) İnhibitörleri ATC kodu: A10BH03

Etki mekanizması

Saksagliptin yüksek derecede güçlü, seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür. Tip 2 diyabeti olan hastalarda, ONGLYZA uygulaması 24 saatlik bir süreç boyunca DPP-4 enzim aktivitesinin inhibisyonuna yol açmıştır. Bir oral glukoz yüklemesinden sonra, bu DPP-4

7/13

inhibisyonu daha yüksek insülin ve c-peptid konsantrasyonlarına yol açacak şekilde, dolaşımdaki glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) gibi aktif inkretin hormon düzeylerinde 2 ila 3 katlık bir artışa, azalmış glukagon konsantrasyonlarına ve artmış glukoza bağımlı beta hücresi yanıtına neden olmuştur. Pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımında artış ve pankreatik alfa hücrelerinden glukagon salınımında azalma oral bir glukoz yüklemesinin veya bir öğünün ardından gözlenen daha düşük açlık glukoz konsantrasyonları ve azalmış glukoz dalgalanması ile ilişkilendirilmiştir. ONGLYZA, alfa ve beta hücre fonksiyonlarındaki iyileşmeler ile tip 2 diyabeti olan hastalarda açlık glukozu ve postprandiyal glukoz konsantrasyonlarını azaltarak glisemik kontrolü iyileştirmektedir.

Klinik güvenlilik ve etkililik

ONGLYZA ile tedavi edilen 3021 hasta da dahil olmak üzere, ONGLYZA’nın glisemik kontrol üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla yürütülen 6 çift kör, kontrollü klinik güvenlilik ve etkililik çalışmasında tip 2 diyabeti olan toplam 4148 hasta randomize edilmiştir.

Bu çalışmalarda 634 hasta 65 yaş ve üzerinde iken, 59 hasta 75 yaş ve üzerindedir. Günde 5 mg saksagliptin ile tek doz tedavi, metformin ile kombinasyonda (ilk veya ilave kombinasyon tedavisi), bir sülfonilüre ile kombinasyonda ve bir tiyazolidindion ile kombinasyonda plasebo ile karşılaştırıldığında hemoglobin Alc(HbAlc), açlık plazma glukoz (FPG) ve postprandial glukozda (PPG) klinik olarak ilişkili ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (bkz. Tablo +3). Saksagliptin ile ilgili vücut ağırlığında belli bir değişim olmamıştır. Cinsiyet, yaş, ırk gibi alt gruplarda HbAlc’de azalmalar gözlenirken; başlangıç vücut kitle indeksi (BMI) ve daha yüksek başlangıç HbAlc, saksagliptin ile başlangıca kıyasla daha yüksek ayarlanmış ortalama değişiklik ile ilgilidir.

Monoterapi olarak saksagliptin

Tip 2 diyabetli hastalarda monoterapide saksagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık 2 çift-kör, plasebo kontrollü çalışma düzenlenmiştir. Her iki çalışmada da, günde tek doz saksagliptin ile tedavi HbAlc’de belirgin iyileşme sağlamıştır.

Metformin tedavisine ek olarak saksagliptin

Sadece metformin ile yeterli glisemik kontrol (HbAlc %7-10) sağlanamayan hastalarda saksagliptin ile kombinasyonun etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık plasebo kontrollü metformin tedavisine ilave tedavi düzenlenmiştir. Plasebo ile kıyaslandığında saksagliptin HbAlc, FPG ve PPG’de belirgin iyileşmeler sağlamıştır.

Kontrollü uzun süreli uzatma çalışması

24 haftalık başlangıç çalışma periyodu süresince hiperglisemi acil tedavisine ihtiyaç duymadan tüm ziyaretlerini tamamlayan hastalar, kontrollü uzun süreli uzatma çalışmasına dahil edilmeye elverişlidir. 24 haftalık başlangıç çalışma periyodu boyunca saksagliptin ve metformin alan hastalar, uzun süreli uzatma çalışmasında da aynı dozda saksagliptin almayı sürdürmüşlerdir. Saksagliptin 5 mg’a ilaveten metformin ile tedavi, plasebo ve metformin grubu ile kıyaslandığında HbAlc’de büyük bir düşüş ile bağlantılıdır ve bu etki 102. haftaya kadar devam etmiştir. Saksagliptin 5 mg ve metformin için HbAlc değişimi, plasebo ve metformin grubu ile karşılaştırıldığında 102. haftada -%0.7’dir.

Saksagliptinin metformin ile ilk kombinasyon tedavisi

Yetersiz glisemik kontrolü olan ve tedavi almamış hastaların (HbAlc %8-12) tedavisinde başlangıç kombinasyon tedavisi olarak saksagliptin 5 mg ile metforminin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık bir çalışma düzenlenmiştir. Saksagliptin 5 mg’ın metformin ile ilk kombinasyon tedavisi, başlangıç tedavisi olarak sadece saksagliptin ya da sadece metformin ile kıyaslandığında HbAlc, FPG ve PPG’de belirgin iyileşme sağlamıştır. Başlangıç HbAlc ile tanımlanan tüm değerlendirilen alt gruplarda 24 haftada HbAlc’de başlangıca göre azalma gözlenmiştir, başlangıçta HbAlc >%10 olan hastalarda daha büyük düşüşler gözlenmiştir (bkz. Tablo 3).

Glibenklamid tedavisine ek olarak saksagliptin

Çalışmaya alınma aşamasında tek başına sub maksimal dozda glibenklamid ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı (HbAlc %7.5 10) hastalarda glibenklamid ile kombinasyon halindeki saksagliptinin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü ekleme çalışması. Sabit, orta seviyede dozda verilen bir sülfonilüre (glibenklamid 7.5 mg) ile kombinasyon halindeki saksagliptin, glibenklamidin daha yüksek bir dozuna titrasyon yapılmasıyla karşılaştırılmıştır (plasebo artı glibenklamid grubundaki hastaların yaklaşık %92’si nihai toplam doz 15 mg olacak şekilde titre edilmiştir). Saksagliptin (n=250) HbAlc, FPG ve PPG bakımından glibenklamidin daha yüksek dozuna titrasyon yapılmasına (n=264) kıyasla anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. HbAlc ve PPG değerlerinde saksagliptin 5 mg tedavisinin ardından elde edilen iyileşmeler 76. haftaya kadar kalıcı olmuştur. 76. haftada titre edilen glibenklamid artı plaseboya (n=27) kıyasla saksagliptin 5 mg (n=56) ile elde edilen HbAlc değişikliği %-0.7 olmuştur.

İnsülin tedavisine ek olarak (metforminli veya metforminsiz) saksagliptin

Tek başına insülin (n=141) veya insülinle kombine olarak sabit bir doz metformin alan (=314), yetersiz glisemik kontrolü olan (HbAlc >7.5 ve < %11) 455 Tip II diyabet hastasının katıldığı 24 haftalık randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, sabit bir doz insülinle (ortalama başlangıç 54.2 ünite) kombine olarak alınan saksagliptinin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Metforminli veya metforminsiz insüline ek olarak alınan 5 mg saksagliptin, metforminli veya metforminsiz insüline ek olarak alınan plasebo ile karşılaştırıldığında, 24 hafta sonra PPG ve HbAlc’de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Metformin kullanımı ne olursa olsun (her iki alt grup için - %0.4) insüline ilave olarak 5 mg saksagliptin alan hastalarda plaseboya karşı benzer HbAlc düşüşleri sağlanmıştır. 24 haftada, insülin grubuna ek olarak alınan plasebo ile karşılaştırıldığında insülin grubuna ek olarak 5 mg saksagliptinde, başlangıç insülin dozunda daha küçük artışlar olmuştur (sırasıyla 5 ünite ve 2 ünite). Metforminli veya metforminsiz insülin grubuna ilave olarak alınan plasebo ile karşılaştırıldığında, insülin grubuna ilave olarak alınan saksagliptinde, başlangıç HbAlc’da iyileşmeler 52. haftaya kadar sürdürülmüştür. 52 haftada, saksagliptin grubu için (n=244) HbAlc değişimi, plasebo ile (n=124) karşılaştırıldığında %-

0.4’dür.

Tiyazolidindion tedavisine ek olarak saksagliptin

Tek başına TZD ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı (HbAlc %7-10.5) hastalarda bir tiazolidindion ile kombinasyon halindeki saksagliptinin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü çalışma. Saksagliptin (n=183) HbAlc, FPG ve PPG bakımından plaseboya (n=180) kıyasla anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. HbAlc, PPG ve FPG değerlerinde saksagliptin 5 mg tedavisinin ardından elde edilen iyileşmeler 76. haftaya kadar kalıcı olmuştur. 76. haftada TZD artı plaseboya (n=53) kıyasla saksagliptin 5 mg (n=82) ile elde edilen HbAlc değişikliği %-0.9 olmuştur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Günde bir kez uygulanan 2.5 mg saksagliptinin plaseboya kıyasla tip 2 diyabet (HbAlc %7.0-l 1) ve böbrek yetmezliği (orta [n=90]; şiddetli [n=41] veya SDBY (Son Dönem Böbrek Yetmezliği) [n=39]) olan 170 hastada (85’i saksagliptin, 85’i plasebo alan) tedavi etkinliğini değerlendirmek üzere 12 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada hastaların %98.2’sine antihiperglisemik tedavi uygulanmıştır (%75.3’üne insülin ve %31.2’sine oral antihiperglisemik uygulanmış olup hastaların bir kısmına bunların ikisi de uygulanmıştır). Saksagliptin plaseboya kıyasla HbAlc’yi anlamlı düzeyde düşürmüş; saksagliptin için HbAlc değişikliği 12. Haftada %-0.9 olmuştur (plasebo için HbAlc değişikliği %-0.4). HbAlc değerlerinde 2.5 mg saksagliptin tedavisinin ardından elde edilen iyileşmeler 52. haftaya kadar kalıcı olmuştur; ancak diğer antihiperglisemik tedavilere geçmeksizin 52 haftalık çalışmayı tamamlayan hasta sayısı düşüktür (saksagliptin grubundaki 26 hastaya kıyasla plasebo grubunda 34

gönüllü). Hipoglisemik olay yaşayan hasta sayısı tedavi gruplarında farklılık göstermemekle birlikte, doğrulanan hipoglisemik olay insidansı plasebo grubuna (%4.7) kıyasla saksagliptin grubunda (%9.4) biraz daha yüksekti. 12. ve 52. haftalardaki glomerüler fıltrasyon hızı ve CrCL ile yapılan ölçümlere göre renal fonksiyon üzerinde herhangi bir advers etki saptanmamıştır.

Tablo 3 Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ve ek kombinasyon tedavisi çalışmalarında Onglyza 5 mg/gün kullanımının ana etkililik sonuçları

Ortalama

başlangıç

HbAlc

(%)

24. haftada

başlangıç

HbAlc’den

ortalama

değişim2

24. haftada HbAlc’de (%) plasebo-düzeltilmiş ortalama değişim (%95 CI)

MONOTERAPİ ÇALIŞMALARI

• Çalışma CV181011 (n=103)

8.0

-0.5

-0.6(-0.9,-0.4)3

• Çalışma CV181038 (n=69)

7.9

-0.7(sabah)

-0.4(-0.7, -0.1)4

(n=70)

7.9

-0.6(akşam)

-0.4(-0.6, -0.1)5

EK/KOMBINASYON

ÇALIŞMALARI

• Çalışma CV181014 : metformine

8.1

-0.7

-0.8(-1.0, -0.6)3

ilave (n=186)

• Çalışma CV181040: sülfonilüreye

8.5

-0.6

-0.7(-0.9, -0.6)3

ilave 1 (n=250)

• Çalışma CV181013 : TZD’ye ilave

8.4

-0.9

-0.6(-0.8, -0.4)3

(n=183)

• Çalışma CV181039 : metformin ile ilk kombinasyon6

• Genel popülasyon (n=306)

9.4

-2.5

-0.5(-0.7,-0.4)7

• Başlangıç HbAlc >%10 (n=107)

10.8

-3.3

-0.6(-0.9, -0.3)

• Çalışma CV181057: insüline ekleme (+/- metformin) (n= 300)

8.7

-0.7

-0.4 (-0.6, -0.2) 3

n=randomize hastalar (primer etkililik- tec

aviye niyetlenme analizi)

1 plasebo grubunda glibenklamid 7.5 ila 15 mg toplam günlük doza üst titre edilmiştir.

2 başlangıç değeri için ayarlanmış başlangıçtan ayarlanmış ortalama değişim (ANCOVA)

o

plasebo ile karşılaştırıldığında p<0.0001

4 plasebo ile karşılaştırıldığında p=0.0059

5 plasebo ile karşılaştırıldığında p=0.0157

6 Metformin tolere edildiğinde 500 ila 2000 mg günlük doza üst titre edilmiştir.

n

Ortalama HBAlc, saksagliptin+metformin ile sadece metformin gruplan arasındaki farktır

(p<0.0001).

o

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Saksagliptin ve majör metabolitinin farmakokinetiği sağlıklı deneklerde ve tip 2 diyabet hastalannda benzer bulunmuştur. Saksagliptin ve majör metabolitinin maksimum plazma konsantrasyonlanna (Cmaks) sırasıyla 2 ve 4 saat içinde ulaşmak suretiyle, saksagliptin açlık durumunda oral uygulamadan sonra hızlı emilim göstermiştir. Saksagliptinin ve majör metabolitinin

Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozundaki artışla orantılı olarak artmıştır ve bu orantılı artış 400 mg’a kadar devam etmiştir. Sağlıklı deneklere yapılan 5 mg’lik tek bir oral doz uygulamasının ardından, saksagliptin ve majör metaboliti için ortalama plazma EAA değerleri sırasıyla 78 ngsa/mL ve 214 ngsa/mL olarak belirlenmiştir. Karşılık gelen plazma Cmaks değerleri sırasıyla 24 ng/mL ve 47 ng/mL olarak belirlenmiştir. Saksagliptinin Cmaks’ı ve EAA’sı için denek içi varyasyon katsayısı % 12’den düşük bulunmuştur.

Emilim:

Saksagliptin yemekle veya yemek olmaksızın uygulanabilir. Oral bir dozun ardından emilen saksagliptin miktarı en az %75’tir. Yemek sağlıklı deneklerde saksagliptin farmakokinetiği üzerine göreceli olarak az miktarda etki göstermiştir. Açlık durumu ile karşılaştırıldığında, yüksek yağ içerikli bir öğün ile yapılan uygulama saksagliptin Cmaks’ında hiçbir değişime yol açmazken, EAA’da %27 oranında bir artışa yol açmıştır. Saksagliptin için Cmaks’a ulaşma zamanı (Tmaks) açlık durumuna göre yemek ile yaklaşık 0.5 saat artmıştır. Bu değişimler klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir.

Saksagliptinin oral uygulamasından en az 24 saat sonra saksagliptin ile plazma DPP-4 aktivitesinin inhibisyonu, yüksek potens, yüksek afınite ve aktif bölgeye uzatılmış bağlanmadan kaynaklanmaktadır.

Dağılım:

İnsan serumunda saksagliptinin ve majör metabolitinin in vitro protein bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısıyla, çeşitli hastalık durumlarında (örn., renal veya hepatik bozukluk) gözlenen kan protein düzeylerindeki değişimlerin saksagliptin dağılımını etkilemesi beklenmemektedir.

Biyotransformasvon:

Saksagliptin biyotransformasyonu öncelikle sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşmektedir. Saksagliptinin majör metaboliti de (5-hidroksi-saksagliptin), saksagliptinin yarısı kadar bir güce sahip, seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Saksagliptin ve majör metaboliti için ortalama plazma terminal yarı ömür (tı/2) değerleri sırasıyla

2.5 ve 3.1 saat ve plazma DPP-4 inhibisyonu için ortalama tm değeri 27 saattir. Saksagliptin hem renal hem de hepatik yollarla elimine edilmektedir. Tek bir 50 mg’lik 14C-saksagliptin dozunun ardından, dozun %24’ü, %36’sı ve %75’i sırasıyla saksagliptin, majör metaboliti ve total radyoaktivite olarak idrarla atılmıştır. Saksagliptinin ortalama renal klerensi (-230 mL/dak) bazı aktif renal atılımı düşündürecek şekilde beklenen ortalama glomerüler fıltrasyon hızından (~ 120 ırıL/dak) daha büyük bulunmuştur. Majör metabolit için, renal klerens değerleri beklenen glomerüler fıltrasyon hızı ile benzer bulunmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin toplam %22’si gastrointestinal sistemden emilmeyen ilacı ve/veya safraya atılan saksagliptin dozunun fraksiyonunu temsil eden şekilde dışkıda geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Saksagliptin ve majör metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozuna bağlı olarak oransal artar. Tekrarlanan günde tek doz tedavi ile hiçbir doz düzeyinde ne saksagliptin ne de majör metabolitinin fark edilir birikimi gözlenmiştir. 2.5 mg ila 400 mg doz aralığında günde tek doz saksagliptin ile 14 günlük tedavide saksagliptin ve majör metabolitinin klirensinin doza ve zamana bağlılığı gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu

Normal böbrek fonksiyonu olan deneklere karşı çeşitli derecelerde kronik böbrek bozukluğu olan deneklerde saksagliptin farmakokinetiğini (10 mg’lik doz) değerlendirmek amacıyla tek dozlu, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür. Çalışma hemodiyalize giren SDBY (bkz. Sayfa 2) hastalarının yanı sıra hafif (>50 ila <80 mL/dak), orta (30 ila <50 mL/dak) ve ağır (<30 mL/dak) olarak kreatinin klerensine göre sınıflandırılan böbrek bozukluğu olan hastaları içermiştir. Kreatinin klerensi Cockcroft-Gault formülüne dayalı olarak serum kreatinininden hesaplanmıştır:

CrCl* = r 140 - yas (VılVI x ağırlık (kg)l [72 x serum kreatinin (mg/dL)]

* Kadın hastalar için, elde edilen sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.

Böbrek bozukluğunun derecesi saksagliptinin veya majör metabolitinin Cmaks’ını etkilememiştir. Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin EAA değerleri normal böbrek fonksiyonu olan deneklerdeki EAA değerlerinden sırasıyla 1.2 ve 1.7 kat daha yüksek bulunmuştur. Bu büyüklükteki artışlar klinik açıdan önemli olmadığından, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması önerilmemektedir. Orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyalizde SDBY’si olan hastalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin EAA değerleri normal böbrek fonksiyonu olan deneklerdeki EAA değerlerinden sırasıyla 2.1 kat ve 4.5 kat daha yüksek bulunmuştur. Doz, hemodiyaliz gerektiren SDBY hastalarının yanı sıra orta ve ağır derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda günde bir kez 2.5 mg’dir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Saksagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.

Karaciğer bozukluğu

Sağlıklı hastalara oranla, hafif (Child-Pugh Sınıf A), orta (Child-Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda, saksagliptine maruz kalma oranları sırasıyla

1.1, 1.4 ve 1.8 kat artarken, BMS-510849’a maruz kalma oranları da sırasıyla %22, %7 ve %33 oranlanında azalmaktadır.

Yaslılar (> 65)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Saksagliptin sinomolgus maymunlarında >3 mg/kg/gün dozlarda, ekstremitelerde (kuyruk, parmaklar, skrotum ve/veya burun) geri-dönüşümlü deri lezyonlarına (kabuklanma ve/veya ülserleşme ve nekroz) neden olmuştur. 5 mg/gün önerilen insan dozunda (ÖİD) lezyonlar için saksagliptin ve majör metabolitinin etki oluşturmayan düzeyi (EOD) sırasıyla saksagliptin insan maruziyetinin 1 ve 2 katıdır.

Deri lezyonlannın klinik ilişkisi bilinmemektedir, fakat maymunlarda gözlenen deri lezyonları ile klinik bağlantı, saksagliptinin insan klinik çalışmalarında gözlenmemiştir.

ÖİD’nin 7 katından başlayan maruziyetlerde test edilen tüm türlerde bağışıklıkla ilgili bulgular; dalakta, lenf düğümünde ve kemik iliğinde herhangi bir advers sekel bırakmaksızın minimal, ilerleyici olmayan lenfoid hiperplazi bildirilmiştir.

Saksagliptin ÖİD’de, saksagliptin ve majör metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 4 ve 2 katı yüksek, etkili olmayan dozlarda köpeklerde kanlı/mukuslu dışkı ve enteropati gibi gastrointestinal toksisite oluşturmuştur.

Saksagliptin in vitro ve in vivo çalışmalarda geleneksel genotoksisite serisinde genotoksik değildir. Fareler ve ratlarla yapılan 2 yıllık karsinojenisite analizlerinde karsinojenik potansiyel gözlenmemiştir. Toksisitenin açık belirtilerinin oluştuğu yüksek dozlarda erkek ve dişi ratlarda fertilite üzerinde etkiler gözlenmiştir. Ratlarda ve tavşanlarda değerlendirilen hiçbir dozda saksagliptin teratojenik değildir. Ratlarda yüksek dozlarda saksagliptin fetal pelviste kemikleşmede azalmaya (bir gelişme geriliği) ve ÖİD’de saksagliptin ve majör metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 303 ve 30 katı etkili olmayan dozlar ile fetal vücut ağırlığında azalmaya (maternal toksisite varlığında) sebep olmuştur. Tavşanlarda saksagliptinin etkisi sadece maternal toksik dozlarda (ÖİD’de sırasıyla saksagliptin ve majör metaboliti için insan maruziyetinin 158 ve 224 katı etkili olmayan dozlar ile) minör iskelet değişimleri ile sınırlıdır. Ratlarda yapılan pre-postnatal gelişim çalışmalarında saksagliptin, ÖİD’de saksagliptin ve majör metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 488 ve 45 katı, etkili olmayan maternal toksik dozlarda yavrularda ağırlık azalmasına sebep olmuştur. Dişi ve erkek yavrularda vücut ağırlıkları üzerindeki etkiler sırasıyla doğum sonrası 92 ve 120. güne kadar not edilmiştir.

Kalp Krizi Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir. Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.