4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Adjuvan Melanom

OPDIVO, monoterapi olarak tam rezeksiyon uygulanmış ve lenf düğümü tutulumu olan yetişkinlerde adjuvan tedavi için endikedir. OPDIVO ile tedavi edilmiş hastalar, hastalık progresyonu halinde PD-1, PDL-1 ve CTLA-4 inhibitörü kullanamazlar. Tedavi süresi 12 ay ile sınırlıdır. (bkz. Bölüm 5.1)

Melanom

OPDIVO monoterapi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde ECOG performans durumu 0-1 olan yetişkinlerde ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom tedavisinde endikedir.

Renal Hücreli Karsinom (RHK)

OPDIVO, berrak hücreli kanser içeren renal kanserli ileri evre yetişkin hastalarda endikedir. Hastaların karnofsky performans statüsü en az 70 olmalıdır. Daha önce bir veya iki basamak antianjiojenik tedavi ve en fazla 3 basamak sistemik tedavi uygulanmış olması ve hastalık progresyonu görülmüş olmalıdır.

OPDIVO, ipilimumab ile kombinasyon halinde IMDC risk kategorisi orta/kötü riskli, Karnofsky Performans Durumu 70 ve üzerinde olan ve 65 yaş ve altındaki ileri evre renal hücreli karsinomlu yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

OPDIVO, nüks veya refrakter klasik Hodgkin Lenfoma görülen yetişkin hastalarda; otolog kök hücre nakli (OKHN) ve brentuksimab vedotin tedavisinden sonra, veya OKHN de dahil olmak üzere en az 3 basamak sistemik tedavi sonrasında monoterapi olarak endikedir.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

OPDIVO, ipilimumab ve 2 kür platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde, EGFR mutasyonu veya ALK translokasyonu bulunmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli ECOG performans skoru 0-1 olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

OPDIVO, performans durumu ECOG 0-1 olan, ve bilinen EGFR, ALK, ROS mutasyonu ve/veya semptomatik beyin metastazı olmayan, lokal ileri/metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olup, daha önce bir basamak kemoterapi kullanımından sonra progresyon gelişen hastaların tedavisinde, tekrar progresyona kadar kullanımı endikedir. (Bu hastaların tedavisinde tedavi öncesi veya sonrasında başka bir PD-1/PD-L1 inhibitörü kullanılamaz.)

Malign Plevral Mezotelyoma (MPM)

OPDIVO, ipilimumab ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Kanseri (SHBBK)

Opere edilemeyen lokal ileri evre kemoradyoterapi sonrası nüks gelişen veya metastatik baş boyun (oral kavite, farenks, larenks) yassı epitel hücreli kanserlerde birinci basamak platin temelli kemoterapi sonrası ilk 6 ay içerisinde nüks gelişen hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı uygundur.

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) olan Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

Nivolumab, monoterapi olarak, bir fluoropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan ile tedaviyi takiben progresyon gösteren mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) ya da uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) olan metastatik kolorektal kanseri (mKRK) olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom (ÖSHK)

OPDIVO, metastatik veya küratif tedaviye uygun olmayan lokal ileri özofagus skuamöz hücreli karsinomu bulunan yetişkin hastaların tedavisinde floropirimidin ve platin bazlı kombinasyon kemoterapisine progresyon gelişen hastalarda monoterapi olarak endikedir.

Özofagus Kanseri (ÖK) veya Gastroözofageal Bileşke Kanserinin (GEJC=GBK) Adjuvan Tedavisi

OPDIVO monoterapi olarak, önceki neoadjuvan kemoradyoterapi ve küratif cerrahi tedavileri sonrasında patolojik rezidüel hastalığı bulunan özofagus veya gastroözofageal bileşke kanseri olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde nükse kadar veya maksimum 1 yıl süreyle endikedir. (bkz. Bölüm 5.1).

Mide Adenokanseri (MK), Gastroözofageal Bileşke (GEJ=GBK) Kanseri veya Özofagus Adenokarsinom (ÖAK)

OPDIVO, fluoropirimidin ve platin içeren kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde, PD-L1 kombine pozitif skoru (CPS) ≥ 5 olup, HER2-negatif, ECOG 0-1, rezeke edilemeyen ileri evre/metastatik mide kanseri, gastroözofageal bileşke kanseri veya özofagus adenokarsinomu olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisi için endikedir. Hastalar eğer neoadjuvan/adjuvan tedavi aldılarsa en az 6 aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

PD-L1 testi

Eğer endikasyonda belirtilmişse, OPDIVO tedavisi için hasta seçimi PD-L1'in tümör ekspresyonuna dayalı olarak, valide edilmiş bir testle doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

OPDIVO'nun monoterapi olarak önerilen dozu 2 haftada bir 60 dakikalık intravenöz infüzyonla verilen 3 mg/kg'dir. Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya tedavi hasta tarafından artık tolere edilemeyinceye kadar sürdürülmelidir.

MSI-H/dMMR mKRK için, monoterapi olarak önerilen OPDIVO dozu, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak 2 haftada bir uygulanan 240 mg'dır.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom (ÖSHK) için, monoterapi olarak önerilen OPDIVO dozu, 2 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanan 240 mg veya 2 haftada bir 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 mg/kg'dir.

Adjuvan tedavi için OPDIVO ile tedavi süresi maksimum 12 aydır.

İpilimumab ile kombinasyon halinde OPDIVO Melanom

Önerilen doz, ilk 4 doz için 3 haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 3 mg/kg ipilimumab ile kombinasyon halinde 1 mg/kg nivolumab şeklindedir. Tablo 1'de gösterildiği üzere, bunu, her 2 haftada bir 240 mg veya her 4 haftada bir 480 mg dozda intravenöz yoldan uygulanan nivolumab monoterapisi fazı takip eder. Monoterapi fazında, ilk nivolumab dozu aşağıda gösterilen şekillerde uygulanmalıdır;

Her iki haftada bir 240 mg uygulanıyor ise, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunun son dozundan 3 hafta sonra ya da

4.3. Kontrendikasyonlar

OPDIVO 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

Tümörün PD-L1 durumunu değerlendirirken, iyi valide edilmiş ve güçlü bir metodolojinin kullanılması önemlidir.

Immün ilişkili advers reaksiyonlar

Nivolumab kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin başlangıcından önce diğer kombinasyon tedavisi bileşenlerinin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. İmmün ilişkili advers reaksiyonlar, monoterapi olarak nivolumaba kıyasla ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile daha fazla meydana gelmiştir. İmmün ilişkili advers reaksiyonların birçoğu kortikosteroid tedavisinin başlatılması ve tedavi değişiklikleri dahil olmak üzere uygun yönetim adımları ile iyileşmiş ya da çözülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Vücutta birden fazla sistemi etkileyen bağışıklıkla ilgili advers reaksiyonlar aynı anda meydana gelebilir.

Kombinasyon tedavisinde pulmoner emboli dahil olmak üzere kardiyak ve pulmoner advers olaylar da bildirilmiştir. Hastalar tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak elektrolit bozukluklarının ve dehidratasyonun göstergesi olan klinik bulgular, semptomlar ve laboratuvar anormalliklerinin yanı sıra, kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonlar için sürekli izlenmelidir. İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab uygulaması yaşamı tehdit eden ya da tekrarlayan şiddetli kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonların meydana gelmesi halinde kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nivolumab, immün ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Nivolumab tedavisi sırasında veya tedaviden sonraki herhangi bir zamanda bir advers reaksiyon meydana gelebileceğinden, hastalar sürekli olarak izlenmelidir (son dozu takiben en az 5 ay).

Şüpheli immün ilişkili advers reaksiyonlar için, etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için uygun değerlendirmeler yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine dayanarak, nivolumab tedavisi kesilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Bir advers reaksiyon nedeniyle uygulanan kortikosteroid, iyileşme sonrasında en az 1 aylık sürede azaltılarak kesilmelidir. Dozun kısa sürede kesilmesi advers reaksiyonun kötüleşmesine veya tekrarlamasına yol açabilir. Kortikosteroid kullanımına rağmen kötüleşme görülen veya iyileşme görülmeyen hastalarda kortikosteroid dışında bir immünosupresif tedavi eklenmelidir.

Hasta, immünosupresif kortikosteroid dozlarını ya da diğer immünosüpresif tedavileri alırken nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılmamalıdır. İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonların önlenmesi için profilaktif antibiyotikler kullanılmalıdır.

Herhangi bir şiddette immün ilişkili advers reaksiyonun tekrarlaması veya yaşamı tehdit eden herhangi bir immün ilişkili reaksiyon görülmesi durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili pnömonit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi sırasında şiddetli pnömonit veya ölümcül vakalar dahil olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar radyografik değişiklikler (örn., fokal buzlu cam opasiteleri ve yama tarzında filtratlar), dispne ve hipoksi gibi pnömonit işaretleri ve semptomları açısından izlenmelidir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Derece 3 veya 4 pnömonit için nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 2 ila 4 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 (semptomatik) pnömonit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 2 ila 4 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili kolit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli diyare ya da kolit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar diyare ya da karın ağrısı ve dışkıda mukus veya kan gibi ilave kolit semptomları için izlenmelidir. Kortikosteroide yanıtsız immün ilişkili kolit hastalarında sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonu bildirilmiştir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır, Bu nedenle uygun laboratuvar testleri ve ek incelemeler yapılmalıdır. Eğer kortikosteroide yanıtsız immün ilişkili kolit tanısı doğrulanmışsa kortikosteroid tedavisine alternatif bir immünosüpresif ilaç eklenmesi ya da kortikosteroid tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir.

Derece 4 diyare ya da kolit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 3 diyare ya da kolit için nivolumab monoterapi tedavisine ara verilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse, nivolumab monoterapi tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Nivolumab monoterapisi ya da ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisinde, tedavinin kalıcı olarak kesilmesini ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozlarda kortikosteroidlerin başlatılmasını gerektiren Derece 3 diyare ya da kolit gözlemlenmiştir.

Derece 2 diyare ya da kolit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmelidir. Persistan diyare veya kolit için, 0,5 ila 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisi kullanılmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili hepatit

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli hepatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, transaminaz ve toplam bilirubin düzeylerinde yükselme gibi hepatit belirti ve semptomları için izlenmelidir. Enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Transaminaz ve toplam bilirubin düzeylerinde Derece 3 veya 4 artış durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 transaminaz veya toplam bilirubin artışı durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmelidir. Bu laboratuvar değerlerinde persistan artış için, 0,5 ila 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisi kullanılmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile şiddetli nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu belirti ve semptomları için izlenmelidir. Hastaların çoğunda herhangi bir semptom olmadan serum kreatininde artış gözlenmiştir. Hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalıdır.

Derece 4 serum kreatinin artışları için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozunda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır.

Derece 2 veya 3 serum kreatinin artışı için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve 0,5 ila 1 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Kortikosteroid tedavisine başlanmasına rağmen kötüleşme olursa veya iyileşme görülmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğerine yükseltilmeli ve nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili endokrinopatiler

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik (sekonder adrenokortikal yetmezlik dahil), hipofizit (hipopitüitarizm dahil), diabetes mellitus ve diyabetik ketoasidoz dahil şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirti ve semptomları, hiperglisemi ve tiroid fonksiyonundaki değişiklikler açısından dikkatli şekilde izlenmelidir (tedavinin başında, tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak gerekli olduğunda). Hastalarda yorgunluk, baş ağrısı, mental durum değişiklikleri, karın ağrısı, olağandışı bağırsak alışkanlıkları ve hipotansiyon veya beyin metastazları ya da altta yatan hastalık gibi diğer nedenlere benzeyen, spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Alternatif etiyoloji belirlenene dek, endokrinopati belirti ve semptomlarının immün ilişkili olduğu kabul edilmelidir.

Semptomatik hipotiroidizm için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde tiroid hormon replasmanına başlanmalıdır. Semptomatik hipertiroidizm için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde antitiroid ilaç tedavisine başlanmalıdır. Akut tiroid enflamasyonundan şüpheleniliyorsa, 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden

başlatılabilir. Uygun hormon replasmanının kullanıldığından emin olmak için tiroid fonksiyonu sürekli şekilde izlenmelidir.Yaşamı tehdit eden hipertiroidizm veya hipotiroidizm durumunda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine kalıcı olarak son verilmelidir.

Semptomatik Derece 2 adrenal yetmezlik için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde fizyolojik kortikosteroid replasmanına başlanmalıdır. Ciddi (Derece 3) veya yaşamı tehdit eden (Derece 4) adrenal yetmezlik durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Uygun kortikosteroid replasmanının kullanıldığından emin olmak için adrenal fonksiyon ve hormon düzeyleri sürekli şekilde izlenmelidir.

Semptomatik Derece 2 veya 3 hipofizit için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde hormon replasmanına başlanmalıdır. Akut hipofiz bezi enflamasyonundan şüpheleniliyorsa, 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Yaşamı tehdit eden (Derece 4) hipofizit durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Uygun hormon replasmanının kullanıldığından emin olmak için hipofiz fonksiyonu ve hormon düzeyleri sürekli şekilde izlenmelidir.

Semptomatik diyabet için, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisine ara verilmeli ve gerektiği şekilde insülin replasmanına başlanmalıdır. Uygun insülin replasmanının kullanıldığından emin olmak için kan şekeri sürekli şekilde izlenmelidir. Yaşamı tehdit eden diyabet durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün ilişkili deri advers reaksiyonları

İpilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi ile ve daha seyrek olarak nivolumab monoterapisi ile immün ilişkili olabilen şiddetli döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Derece 3 döküntü görülürse OPDIVO dozuna ara verilmeli, Derece 4 döküntüde nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab kesilmelidir. Şiddetli döküntü için, 1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon eşdeğeri dozda yüksek doz kortikosteroid tedavisi kullanılmalıdır.

Bazıları fatal sonuç gösteren seyrek SJS ve TEN olguları gözlenmiştir. SJS veya TEN belirti veya bulguları gelişirse, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kesilmelidir ve hasta değerlendirme ve tedavi için uzman bir üniteye yönlendirilmelidir. Hastada nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab kullanımına bağlı SJS veya TEN gelişmişse, nivolumabın kalıcı olarak kesilmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.2)

Diğer immün stimülatör antikanser ilaçları ile önceki tedavi sırasında ciddi veya yaşamı tehdit eden advers cilt reaksiyonları yaşayan bir hastada nivolumab kullanılması düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

Diğer immün ilişkili advers reaksiyonlar

Aşağıdaki immün ilişkili advers reaksiyonlar çeşitli dozlarda ve tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalarda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında bildirilmiştir: pankreatit, üveit,

demiyelinasyon, otoimmün nöropati (fasiyal ve abdusens sinir parezisi dahil), Guillain-Barré sendromu, miyastenia gravis, miyastenik sendrom, aseptik menenjit, ensefalit, gastrit, sarkoidoz, duodenit, miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz. Pazarlama sonrasında Vogt- Koyanagi-Harada sendromu, hipoparatiroidizm ve infektif olmayan sistit vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Şüpheli immün ilişkili advers reaksiyonlar için etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için uygun değerlendirmeler yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine dayanarak, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kesilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. İyileşmeden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi yeniden başlatılabilir. Herhangi bir şiddetli immün ilişkili advers reaksiyonun tekrarlaması veya yaşamı tehdit eden herhangi bir immün ilişkili reaksiyon görülmesi durumunda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile bazıları ölümcül olan nadir miyotoksisite (miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz) vakaları bildirilmiştir. Bir hastada miyotoksisite belirtileri ve semptomları geliştiği takdirde yakın takip uygulanmalıdır ve hasta gecikmeden değerlendirme ve tedavi uygulanması için bir uzmana sevk edilmelidir. Miyotoksisitenin şiddetine bağlı olarak, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab tedavisi duraklatılmalı veya kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2) ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Miyokardit tanısının konulabilmesi için kuvvetli şüphe gerekir. Kardiyak ya da kardiyopulmoner semptomları olan hastalar miyokardit olasılığı açısından değerlendirilmelidir. Eğer miyokardit şüphesi varsa derhal yüksek doz steroid başlanmalı (prednizon 1 - 2 mg/kg/gün ya da metilprednizolon 1-2 mg/kg/gün) ve derhal kardiyoloji konsültasyonu istenerek güncel klinik rehberlere göre tanısal testlere başlanmalıdır. Miyokardit tanısı konulmasını takiben nivolumab ile tedavi kesilmeli ya da tamamen bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pazarlama sonrası PD-1 inhibitörleriyle tedavi uygulanan hastalarda solid organ nakli reddi bildirilmiştir. Solid organ nakli uygulanan kişilerde nivolumab tedavisi red riskini arttırabilir. Bu hastalarda nivolumabla uygulanan tedavinin olası organ transplantasyonu sonrasında organ reddi riski karşısındaki faydası değerlendirilmelidir.

Monoterapi olarak uygulanan nivolumab ve ipilimumabla kombinasyon halinde kullanılan nivolumabla birlikte hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) gözlenmiştir. Nivolumab monoterapi olarak veya ipilimumabla kombinasyon halinde uygulanırken dikkatli olunmalıdır. HLH doğrulandığı takdirde nivolumab veya ipilimumabla kombinasyon halinde nivolumab uygulaması durdurulmalıdır ve HLH tedavisi başlatılmalıdır.

İnfüzyon reaksiyonları

Nivolumab veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi veya yaşamı tehdit eden infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ciddi ya da yaşamı tehdit edici infüzyon reaksiyonu durumunda, nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab infüzyonu sonlandırılmalı ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Hafif veya orta şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen hastalara nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab yakın gözetim altında ve infüzyon reaksiyonlarının profilaksisine yönelik yerel tedavi kılavuzları uyarınca bir ön ilaç kullanılarak uygulanabilir.

Özel popülasyonlar

Melanom

İlerlemiş melanom

Başlangıç performans skoru ≥ 2 olan, aktif beyin metastazları veya otoimmün hastalık görülen hastalar ve çalışmaya girmeden önce sistemik immünosupresif alan hastalar nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab klinik çalışmalarına alınmamıştır. Oküler/üveal melanomu olan hastalar melanom klinik çalışmasına dahil edilmemiştir. Ayrıca, CA209037 çalışmasına, anti-CTLA-4 tedavisi ile ilişkili Derece 4 advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yeterli veri bulunmadığından, nivolumab, hastaya özgü dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesinin ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Başlangıçtaki performans skoru 2 olan, tedavi edilmiş leptomenengeal metastazları olan, oküler/uveal melanomu olan, otoimmün hastalığı olan hastalar ve önceki anti-CTLA-4 tedavisine bağlı olarak Derece 3-4 advers reaksiyon gelişmiş olan hastalar CA209172 çalışmasına alınmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Çalışmaya girmeden önce sistemik immünosüpresif tedavi alan hastalar ve aktif beyin ya da leptomenengeal metastazları olan hastalar hakkında veri bulunmaması nedeniyle bu popülasyonda nivolumabın olası yararı/riski bireysel bazda dikkatle değerlendirdikten sonra kullanılması gerekir.

Nivolumab monoterapisine kıyasla, nivolumab ve ipilimumab kombinasyonunda PFS artışı yalnızca düşük tümör PD-L1 ekspresyonuna sahip hastalarda gösterilmiştir. OS'deki iyileşme yüksek tümör PD-L1 ekspresyonuna (PD-L1 ≥ %1) sahip hastalarda ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab ve nivolumab monoterapisi arasında benzer olmuştur. Kombinasyon tedavisini başlatmadan önce, hekimlere nivolumab monoterapisine kıyasla kombinasyon tedavisinin gözlemlenen yararlarını ve toksisitesini dikkate alarak hastayı ve tümör özelliklerini bireysel olarak dikkatli bir biçimde değerlendirmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hızla ilerleyen hastalığı bulunan melanom hastalarında nivolumab kullanımı

Hızla ilerleyen hastalığı bulunan hastalarda tedaviye başlamadan önce doktorlar nivolumab etkisinin gecikmeli başlangıcını dikkate almalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Melanom adjuvan tedavisi

Daha önce otoimmün hastalık ve kortikosteroidlerle (≥ 10 mg günlük prednizon veya eşdeğeri) veya diğer immünosüpresif ilaçlarla sistemik tedavi gerektiren herhangi bir hastalık görülen hastalar ve yanı sıra daha önce melanom için tedavi görmüş olan hastalar (randomizasyondan ≥ 6 ay önce tamamlanmış olması koşuluyla daha önce adjuvan interferon, cerrahi, merkezi sinir sistemi lezyonlarının nörocerrahiyle rezeksiyonu sonrası adjuvan radyoterapi uygulanmış olan hastalar hariç), anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 veya anti-CTLA-4 antikoru (ipilimumab veya spesifik olarak T-hücre kostimulasyonu veya kontrol noktası mekanizmalarını hedef alan başka herhangi bir antikor veya ilaç dahil) ile daha önce tedavi uygulanmış hastalar ve 18 yaşın altındaki gönüllüler adjuvan melanom tedavisine ilişkin pivot çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri mevcut olmadığından nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Hızlı ilerleyen hastalığın görüldüğü melanom hastalarında OPDIVO kullanımı

Doktorlar hastalığın hızlı şekilde ilerlediği hastalarda tedavi başlamadan önce nivolumabın geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri KHDAK'nin birinci basamak tedavisi

Aktif otoimmün hastalığı, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı, sistemik

immünosupresyon gerektiren tıbbi koşulları, aktif (tedavi edilmemiş) beyin metastazı olan, ilerlemiş hastalık için daha önce sistemik tedavi görmüş veya EGFR mutasyonları veya ALK translokasyonları olan hastalar, KHDAK'nin birinci basamak tedavisini araştıran kılavuz çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Yaşlı hastalarda (≥ 75 yaş) sınırlı veri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, ipilimumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde nivolumab, kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kemoterapiden sonra KHDAK

Başlangıç performans skoru ≥ 2 olan, aktif beyin metastazları veya otoimmün hastalık görülen, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı olan ve çalışmaya girmeden önce sistemik immünosupresan tedaviler alan hastalar KHDAK klinik çalışmalarına alınmamıştır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Başlangıçtaki performans skoru 2 olan hastalar CA209171 çalışmasına alınmıştır (bakınız Bölüm 5.1). Otoimmün hastalığı olan, semptomatik interstisyel akciğer hastalığı olan, aktif beyin metastazları olan hastalar ve çalışmaya girmeden önce sistemik immünosüpresif tedavi alan hastalar, veri bulunmaması nedeniyle bu popülasyonda nivolumabın olası yararı/riski bireysel bazda dikkatle değerlendirdikten sonra kullanılması gerekir.

Doktorlar nispeten kötü prognostik özelliklere ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedavi başlatmadan önce nivolumabın geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır. Non-skuamöz KHDAK'de dosetaksele kıyasla nivolumabla 3 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm gözlenmiştir. Daha kötü prognostik faktörler ve/veya daha agresif hastalık ile birlikte tümör PD-L1 ekspresyonunun düşük olması veya hiç olmaması erken ölümlerle ilişkili faktörler olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Malign plevral mezotelyoma

Primitif peritoneal, perikardiyal, testis veya tunika vajinalis mezotelyoması, interstisyel akciğer hastalığı, aktif otoimmün hastalığı, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi koşulları ve beyin metastazı olan hastalar (cerrahi olarak rezeke edilmedikçe veya stereotaksik radyoterapi ile tedavi edilmedikçe ve tedaviye dahil edilmeden önceki 3 ay içinde herhangi bir gelişme olmadıkça) MPM'nin birinci basamak tedavisini araştıran kılavuz çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığından, ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Renal Hücreli Karsinom

Eş zamanlı beyin metastazı varlığı ya da beyin metastazı öyküsü olan, aktif otoimmün hastalığı ya da sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalar, pivot RHK çalışmalarına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Verilerin olmadığı durumlarda nivolumab monoterapisi veya ipilimumab ile kombinasyon halinde nivolumab, bu popülasyonlarda her hasta için bireysel olarak potansiyel risk-yararın dikkatli değerlendirilmesinden sonra dikkatle kullanılmalıdır.

Klasik Hodgkin Lenfoma

Aktif otoimmün hastalığa ve semptomatik interstisyal akciğer hastalığına sahip hastalar,

Klasik Hodgkin lenfoma klinik çalışmalarının dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). İlgili

veri mevcut olmadığından OPDIVO bu popülasyonlarda dikkatli bir şekilde, potansiyel fayda/risk oranı bireysel bazda değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır.

Klasik Hodgkin Lenfomada allojenik Hematopoietik Kök Hücre Naklinin (HKHN) Komplikasyonları

Nivolumaba maruz kalımın ardından allojenik HKHN uygulanan hastaların izleminden elde edilen ön bulgular, akut greft-versus-host hastalığı (aGVHD) ve transplantla ilişkili mortalite (TRM) vakalarının sayısının beklenenin üzerinde olduğunu göstermiştir. İlave veri elde edilene kadar HKHN'nin potansiyel faydaları ve transplantla ilişkili komplikasyonlarda artış ortaya çıkması potansyeli üzerinde vaka bazında dikkatli bir şekilde durulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Allojenik HKHN sonrası nivolumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde bazıları ölümle sonuçlanmış olan hızlı başlangıçlı ve ciddi GVHD bildirilmiştir. Nivolumab ile tedavi, özellikle daha önce GVHD öyküsü olanlar olmak üzere önceden allojenik HKHN geçirmiş olan hastalarda ciddi GVHD ve ölüm riskini artırabilir. Bu hastalarda nivolumab ile tedavinin yararına karşılık muhtemel riskleri göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Baş ve Boyun Kanseri

Başlangıç performans skoru ≥2 olan, aktif beyin metastazlarına veya leptomeninjel metastazlara sahip olan, aktif otoimmün hastalık, sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi sorunlar görülen veya primer tümör bölgeleri nazofarenks ya da tükürük bezi karsinomu olan kişiler SHBBK klinik çalışması dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri mevcut olmadığından nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Doktorlar daha kötü prognostik özelliklere ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedaviye başlamadan önce nivolumab etkisinin geç başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır. Baş ve boyun kanserinde dosetaksele kıyasla nivolumabla 3 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm gözlenmiştir. Erken ölümlerle ilişkili faktörlerin ECOG performans durumu, önceki platin tedavisi sırasında hızlı progresyon sergileyen hastalık ve yüksek tümör yükü olduğu belirlenmiştir.

dMMR veya MSI-H Metastatik Kolorektal Kanser

Bazal performans skoru ≥ 2, aktif beyin metastazları, aktif otoimmün hastalığı veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi rahatsızlıkları olan hastalar, dMMR veya MSI-H mKRK için yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığı durumlarda, nivolumab bu popülasyonlarda potansiyel yarar/riskin bireysel olarak dikkatli bir şekilde ele alınmasından sonra dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom

Özofagus skuamöz hücreli karsinomla ilgili mevcut klinik verilerin çoğunluğu Asya kökenli hastalardan elde edilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Başlangıç performans skoru ≥ 2 olan, semptomatik veya tedavi gerektiren beyin metastazları, yemek borusuna bitişik organlarda (örn. aort veya solunum yolu) belirgin tümör invazyonu, aktif otoimmün hastalığı veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları bulunan hastalar ÖSHK hakkındaki klinik çalışmanın dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığından, nivolumab bu popülasyonlarda kişi bazında potansiyel yarar/risk değerlendirmesi yapılmasının ardından dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Doktorlar ÖSHK'li hastalarda tedaviye başlamadan önce nivolumabın geç etki başlangıcını göz önünde bulundurmalıdır. Kemoterapiye kıyasla, nivolumab ile randomizasyondan sonraki

2,5 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm gözlenmiştir. Erken ölümlerle ilgili hiçbir spesifik faktör belirlenememiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Bir talidomid analoğu ve deksametazona OPDIVO eklendiğinde multipl miyelom hastalarında artan mortalite

Multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen randomize klinik çalışmalarda PD-1 veya PD-L1 bloke edici antikorun endike olmadığı bir kullanım olan talidomid analoğu + deksametazona, OPDIVO'nun da aralarında olduğu bir PD-1 bloke edici antikorun eklenmesi mortalitede artışla sonuçlanmıştır. Multipl miyelom hastalarına bir talidomid analoğu + deksametazonla kombinasyon halinde bir PD-1 veya PD-L1 bloke edici antikorla tedavi uygulanması kontrollü klinik çalışmalar dışında önerilmemektedir.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi OPDIVO için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Özofagus veya gastroözofageal bileşke kanserinin adjuvan tedavisi

Başlangıç performans skoru ≥ 2 olup, cerrahi öncesinde eşzamanlı kemoradyoterapi (KRT) almamış, IV. evre rezeke edilebilir hastalığı, aktif otoimmün hastalığı ya da sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları olan hastalar özofagus ve gastroözofageal bileşke kanseri için yapılan klinik çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığında, nivolumab bu popülasyonlarda potansiyel fayda-risk oranının bireysel olarak ele alınmasından sonra dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Mide, gastroözofageal bileşke ya da özofagus adenokarsinom

Başlangıç ECOG performans skoru ≥ 2 olup, tedavi edilmemiş merkezi sinir sistemi metastazları olan, aktif, bilinen ya da şüphelenilen otoimmün hastalığı bulunan veya sistemik immünosüpresyon gerektiren tıbbi durumları mevcut hastalar, mide, GBK ya da özofagus adenokarsinomu için yapılan klinik çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Veri bulunmadığında, kemoterapi ile kombinasyon halindeki nivolumab bu popülasyonlarda potansiyel fayda-risk oranının bireysel olarak ele alınmasından sonra dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Çalışma CA209649'da, bilinen HER-2 pozitif durumu olan hastalar hariç tutulmuştur. Belirsiz durumdaki hastaların çalışmaya katılmasına izin verilmiş olup; hastaların %40,3'ünü temsil ediyorlardı (bkz. Bölüm 5.1).

Kontrollü sodyum diyetindeki hastalar

Her 1 mL müstahzar 0,1 mmol (veya 2,5 mg) sodyum içerir. Kontrollü sodyum diyetinde olan hastaları tedavi ederken bu durum dikkate alınmalıdır.

Hasta Uyarı Kartı

OPDIVO reçeteleyen tüm uzmanlar Doktorlara Yönelik Bilgi ve Yönetim Kılavuzları konusunda bilgi sahibi olmalıdır. Reçeteyi yazan uzman OPDIVO tedavisinin riskleri konusunda hasta ile konuşmalıdır. Hastaya her reçete ile birlikte Hasta Uyarı Kartı verilecektir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık şekilde kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nivolumab insana özgü bir monoklonal antikor olduğundan, farmakokinetik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Monoklonal antikorlar sitokrom P450 (CYP) enzimleri veya diğer ilaç metabolize eden enzimler tarafından metabolize edilmediğinden, eşzamanlı uygulanan ilaçlarla bu enzimlerin inhibisyonu veya indüksiyonunun nivolumabın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Diğer etkileşim formları

Sistemik immünosüpresyon

Farmakodinamik aktiviteyle etkileşim potansiyeli nedeniyle nivolumaba başlamadan önce, başlangıçta sistemik kortikosteroidlerin ve diğer immünosupresanların kullanımından kaçınılmalıdır. Yine de, immün ilişkili advers reaksiyonların tedavi edilmesi için nivolumaba başlandıktan sonra sistemik kortikosteroidler veya diğer immünosüpresanlar kullanılabilir. Başlangıçta alınan sonuçlar, OPDIVO tedavisine başlandıktan sonra sistemik immünosüpresyon kullanımının, nivolumaba verilen yanıtı bozmadığını göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Klinik yararları olası risklerinden fazla olmadıkça etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda nivolumab kullanımı önerilmemektedir. Kadınlara nivolumabın son dozunu takip eden en az 5 ay süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda nivolumab kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar embriyofetal toksisite kanıtı göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgG4'ünün plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve nivolumab bir IgG4 olduğundan; nivolumabın anneden gelişmekte olan fetusa taşınma potansiyeli vardır. Nivolumab, klinik yararları olası risklerinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nivolumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorlar dahil olmak üzere birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden, yeni doğanda/bebekte oluşabilecek risk göz ardı edilemez. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak, emzirmenin veya nivolumab tedavisinin kesilmesi konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Nivolumabın fertilite üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır. Bu durumda, nivolumabın erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ine dayanarak, nivolumabın araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi beklenmez. Yorgunluk gibi potansiyel advers reaksiyonlara yol açabilmesi nedeniyle (bkz. Bölüm 4.8), hastalara OPDIVO'nun kendilerini ters bir şekilde etkilemediğinden emin olana dek araç veya makine kullanmaları konusunda dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Monoterapi olarak nivolumab (bkz. Bölüm 4.2)

Güvenlilik profilinin özeti

Çeşitli tümör tiplerinde nivolumab monoterapisi ile yapılan çalışmaların (n = 4122) birleştirilmiş veri setinde minimum takip aralığı 2,3 ila 28 ay olup, en yaygın (≥ %10) yan etkiler yorgunluk (%45), kas iskelet ağrısı (%31), diyare (%26), bulantı (%23), öksürük

(%24), döküntü (%24), dispne (%17), kaşıntı (%19), iştahsızlık (%18), kabızlık (%17), karın

ağrısı (%16), üst solunum yolu enfeksiyonu (%16), artralji (%14), pireksi (%14), kusma (%14), baş ağrısı (%13) ve ödem (%10) olmuştur. . Advers reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddetliydi (Derece 1 veya 2). KHDAK'de minimum 63 aylık bir izlemle herhangi yeni bir güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir.

Yan etkilerin özeti

Nivolumab monoterapisi ile tedavi edilen hastalar için (n = 4122) birleştirilmiş veri setinde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'te listelenmiştir. Bu reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre sunulmuştur. Sıklık terimleri aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasında göre sunulmaktadır.

Tablo 4: Nivolumab monoterapisi ile gözlenen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın:	Pnömoni, bronşit
Seyrek	Aseptik menenjit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenemeyen neoplazma
Seyrek:	Histositik nekrotizan lenfadenit (Kikuchi lenfadenit)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok Yaygın:	Lenfopeni , anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni
Yaygın olmayan	Eozinofili
Bilinmiyor:	Hemofagositik lenfohistiyositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, aşırı duyarlılık (anafilaktik reaksiyonu içeren)
Yaygın olmayan:	Sarkoidozis
Bilinmiyor:	Solid organ nakli reddi
Endokrin hastalıkları
Yaygın:	Hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit
Yaygın olmayan:	Adrenal yetmezlik, hipopituitarizm, hipofizit, diyabet mellitus
Seyrek	Diyabetik ketoasidoz, hipoparatiroidi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	İştah azalması, hiperglisemi, hipoglisemi
Yaygın:	Dehidratasyon, kilo kaybı
Yaygın olmayan:	Metabolik asidoz
Bilinmiyor:	Tümör lizis sendromu
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Periferik nöropati, sersemlik
Yaygın olmayan:	Polinöropati, otoimmün nöropati (fasiyal ve oküler sinir parezisi dahil)
Seyrek:	Guillain-Barré sendromu, demiyelinizasyon, miyastenik sendrom, ensefalit
Göz hastalıkları
Yaygın:	Bulanık görme, göz kuruluğu
Yaygın olmayan:	Üveit
Bilinmiyor:	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Taşikardi, atriyal fibrilasyon
Yaygın olmayan:	Miyokardit, perikardiyal bozukluklar, aritmi (ventriküler aritmi dahil)
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipertansiyon
Seyrek:	Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Dispne, öksürük
Yaygın:	Pnömoni, plevral efüzyon
Yaygın olmayan	Akciğer infiltrasyonu

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, kabızlık
Yaygın:	Kolit, stomatit, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan:	Pankreatit, gastrit
Seyrek:	Duodenal ülser
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan:	Hepatit, kolestazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın:	Vitiligo, kuru cilt, eritem, alopesi, ürtiker
Yaygın olmayan:	Eritema multiforme, psoriasis, rosacea
Seyrek:	Toksik epidermal nekroliz , Stevens-Johnson sendromu
Bilinmiyor:	Liken sklerozus, diğer liken bozuklukları
Kas iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları
Çok yaygın:	Kas iskelet ağrısı, artralji
Yaygın:	Artrit
Yaygın olmayan:	Polimyalji romatika
Seyrek:	Sjogren's sendrom, miyopati, miyozit (polimiyozit dahil), rabdomiyoliz,
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	Böbrek yetmezliği (akut böbrek hasarı dahil)
Seyrek:	Tubulointerstisyel nefrit, infektif olmayan sistit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, pireksi, ödem
Yaygın	Ağrı, göğüs ağrısı
Araştırmalar
Çok yaygın:	AST artışı, hiponatermi, hipoalbuminemi, alkalen fosfataz artışı, kreatinin artışı, ALT artışı, lipaz artışı, hiperkalemi, amilaz artışı, hipokalsemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiperkalsemi
Yaygın:	Toplam bilirubin artışı, hipernatremi, hipermagnezemi

Tablo 4'te sunulan advers reaksiyon sıklıkları, tam olarak tek başına nivolumaba bağlanamaz, ancak altta yatan hastalığa katkıda bulunabilir.

Tamamlanmış veya devam eden klinik çalışmalarda fatal olgular bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Doz aşımı halinde, hastanın advers reaksiyon bulgu ve semptomları açısından yakından gözlemlenmesi ve uygun semptomatik tedaviye başlanması önerilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.