ORALAIR 100 IR/300 IR dilaltı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alerjen ekstraktı, çim poleni.

ATC-Kodu: V01AA02

ORALAIR, çim polenlerinden kaynaklanan rinit ve/veya konjunktivit gibi spesifik IgE aracılı alerji semptomları gösteren hastalann tedavisinde kullanılır.

Farmakodinamik etkinin hedefi bağışıklık sistemidir. Amaç, hastanın tedavi edildiği alerjene karşı bir bağışıklık yanıtına yol açmaktır. Spesifik immünoterapinin klinik etkileri bakımından tam ve kesin etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılıp ortaya konmuş değildir. ORALAIR ile yapılan tedavinin çime karşı sistemik rekabetçi bir antikor yanıtını indüklediği ve spesifik IgG’de bir artışı indüklediği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi henüz açıklanamamıştır.

Klinik etkinlik (Çalışma VO34.04):

Avrupa’da çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Çalışmaya deri testleri ve/veya çim polenlerine spesifik pozitif bir IgE titresiyle doğrulanan mevsimsel alerjik rinitli ve/veya rinokonjunktivitli 628 erişkin dahil edilmiştir. Hastalar 4 gruba randomize edilmiştir ki bunlar plasebo (n=156), ORALAIR 100 IR/gün (n=157), ORALAIR 300 IR/gün (n=155) ve ORALAIR 500 IR/gün (n=160) gruplarıdır.

Her bir hastaya polen mevsimin başlamasından yaklaşık 4 ay önce günde bir kez dilaltı dozları verilmeye başlanmış ve buna polen mevsimi boyunca da devam edilmiştir. Analizlerde, ölçülebilir olan 569 hastanın sonuçları kullanılmıştır (plasebo, n=148; ORALAIR 100IR, n=142; ORALAIR 300IR, n=136; ORALAIR 500IR, n=143). Etkinlik, Rinokonjunktivit Total Semptom Skoruna (RTSS) göre değerlendirilmiştir (detayları aşağıda sunulmuştur).

Bu çalışmanın sonuçlan 500 ve 300 IR’lik dozlann benzer etkinlik gösterdiklerini ve güvenlik verileri bakımından da 300 IR’lik dozun daha iyi olduğunu göstermiştir ki bunun neticesinde de önerilen doz günlük 300 IR olmuştur.

300 IR grubundaki etkinlik plasebo grubundaki yİ e karşılaştırıldığında (irıtent to treat [ITT] popülasyonundaki deneklerin sayısı sırasıyla 136 ve 148’dir) aşağıdaki sonuçlar bulunmuştur:

VO34.04 çalışması: Etkinlik sonuçlan (bir polen mevsimi boyunca)

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo ** p-değeri ANCOVA

A Semptom skoru: Çim poleni mevsimi boyunca her bir hasta için ortalama günlük toplam rinokonjunktivit semptom skoru. Rinokonjunktivit semptomları hapşırma, buran akıntısı, buran kaşıntısı, nazal konjesyon, göz sulanması ve göz kaşıntısını içerir (skor aralığı 0-18’dir, 18 gibi yüksek değerler her altı semptomunda dirençli ve çok şiddetli olduğunu gösterir).

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo ** p-değeri ANCOVA

B Kurtarma ilacı kullanımı: En az bir kurtarma ilacı kullanan hasta başına günlerin yüzdesi, p-değeri 0.0194 NS (Wilcoxon).

c Yaşam kalitesi, polen mevsiminin tepe noktasında Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Anketi (RQLQ) ile değerlendirilmiştir (skor aralığı 0-7 ’dir, yüksek skorlar kötü bir yaşam kalitesi aralığım yansıtmaktadır).

Hastanın tedavinin etkinliği hakkındaki genel değerlendirmesi: ORALAIR 300 IR grubundan 119/135 hasta (%88) ve plasebo grubundan da 108/147 hasta (%73) önceki polen mevsimine nispetle iyileşmelerini hafıf-orta veya iyi-mükemmel olarak değerlendirmiştir.

0 ila 3 arasında değişen her bir semptom skorunun ANCOVA sonuçları plaseboyla karşılaştırıldığında 300 IR’lik tabletlerin lehine bulunmuştur ki bu semptomlar hapşırma (0.19), burun akıntısı (-0.23), burun kaşıntısı (-0.23), nazal konjesyon (-0.28), göz kaşıntısı (

0.24) ve göz sulanmasıdır (-0.21).

Kurtarma ilacı kullanmayan hastaların oranı 300 IR grubunda %35.3, plasebo grubunda ise %27.0’dır (NS).

Post hoc sonlanım noktaları (körleştirmenin kaldırılmasından sonra uygulanmıştır):

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo ** p-değeri ANCOVA /*** p-değeri Wilcoxon

D Ortalama Düzeltilmiş Semptom Skom (OD S S): Kurtarma ilacı kullanımı için düzeltilmiş ortalama semptom skorlan (her bir hasta için, günlük semptom skorlan ve günlük kurtarma ilacı kullanımı ile değerlendirilmiştir).

E Ortalama Kurtarma İlacı Skom: Çim polen mevsimi boyunca her bir hasta için olan ortalama günlük kurtarma ilacı skomdur. Kullamlan ilaçlar şu şekilde skorlanmışür: kurtarma ilacı kullanılmamış = 0, antihistaminikler (oral ve/veya oküler) = 1, nazal kortikosteroidler = 2, oral kortikosteroidler = 3.

F Semptomlann Kontrol Ahında Tutulduğu Günlerin Yüzdesi (PSCD2-o): Kurtarma ilacımn kullanılmadığı ve semptom skorunun 2 den daha yüksek olmadığı günlerin yüzdesidir.

G Semptomsuz ve kurtarma ilaçsız geçen günlerin oram (PSFD): Semptom görülmeyen ve kurtarma ilacı kullanılmayan günlerin yüzdesi.

Çim polen mevsimi boyunca 300 IR grubundan 61 hastada (%45) Semptomları Kontrol Altında Tutulduğu Günler %50’den daha fazla iken (kurtarma ilacının kullanılmadığı ve semptom skorunun 2’den daha yüksek olmadığı günler), bu durum plasebo grubunda 40 hasta (%27) için geçerlidir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa’da, çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü bir çalışma (çalışma VO52.06) yapılmıştır. Çalışmaya deri testleri ve/veya çim polenlerine spesifik pozitif bir IgE titresiyle doğrulanan mevsimsel aleıjik rinit ve/veya rinokonjunktivitli 5-17 yaş arası 278 hasta dahil edilmiştir.

Hastalar plasebo (n=139) ve ORALAIR 300 IR/gün (=139) olmak üzere 2 gruba randomize edilmişlerdir. Her bir hastaya polen mevsimin başlamasından yaklaşık 4 ay önce günde bir kez dil altı dozları verilmeye başlanmış ve buna polen mevsimi boyunca da devam edilmiştir. Tedavi fazının ilk 3 gününde artan bir doz şeması uygulanmıştır; 100 IR’lik başlangıç dozundan günlük 300 IR’lik doza kadar 100 IR’lik artışlar yapılmıştır. Analizlerde, ölçülebilir olan 266 hastanın sonuçlan kullanılmıştır (plasebo, n=135; ORALAIR 300IR, n=131) Etkinlik, bir polen mevsimi boyunca Rinokonjunktivit Total Semptom Skoruna (RTSS) göre değerlendirilmiştir (detaylar aşağıda sunulmuştur).

300 IR grubundaki etkinlik plasebo grubundaki yİ e karşılaştırıldığında (intent to treat [ITT] popülasyonundaki deneklerin sayısı sırasıyla 131 ve 135’dir) aşağıdaki sonuçlar bulunmuştur:

VO52.06 çalışması : Etkinlik sonuçlan (bir polen mevsimi boyunca):

Birincil sonlanım noktası:

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo

** p-değeri ANCOVA

A Semptom skom: Çim poleni mevsimi boyunca her bir hasta için ortalama günlük toplam rinokonjunktivit semptom skom. Rinokonjunktivit semptomları hapşırma, burun akıntısı, burun kaşıntısı, nazal konjesyon, göz sulanması ve göz kaşıntısını içerir (skor aralığı 0-18’dir, 18 gibi yüksek değerler her altı semptomunda dirençli ve çok şiddetli olduğunu gösterir).

İkincil sonlanım noktası:

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo ** p-değeri ANCOVA

B Ortalama Kurtarma İlacı Skom: Çim polen mevsimi boyunca her bir hasta için olan ortalama günlük kurtarma ilacı skomdur. Kullamlan ilaçlar şu şekilde skorlanmışür: kurtarma ilacı kullanılmamış = 0, antihistaminikler (oral ve/veya oküler) = 1, nazal kortikosteroidler = 2, oral kortikosteroidler = 3.

c Kurtarma ilacı kullanımı: En az bir kurtarma ilacı kullanan hasta başına günlerin yüzdesi, p-değeri 0.0146 NS (Wilcoxon)

Her bir semptomun skoru: 0 ila 3 arasında değişen her bir semptom skorunun ANCOVA sonuçlan plaseboyla karşılaştınldığında 300 IR’lik tabletlerin lehine bulunmuştur ki bu semptomlar burun akıntısı (-0.16), nazal konjesyon (-0.26), göz kaşıntısı (-0.33) ve göz sulanmasıdır (-0.21).

Kurtarma ilacı kullanmayan hastaların oranı 300 IR grubunda %18.3, plasebo grubunda ise %14.8’dır (NS).

*Bağıl Ortalama Farklılık: Mutlak farklılık / Plasebo ** p-değeri ANCOVA /*** p-değeri Wilcoxon

D Ortalama Düzeltilmiş Semptom Skom (OD S S): Kurtarma ilacı kullanımı için düzeltilmiş ortalama semptom skorlan (her bir hasta için, günlük semptom skorlan ve günlük kurtarma ilacı kullanımı ile değerlendirilmiştir).

E Semptomlann Kontrol Altında Tutulduğu Günlerin Yüzdesi (PSCD2-o): Kurtarma ilacımn kullanılmadığı ve semptom skorunun 2 den daha yüksek olmadığı günlerin yüzdesidir.

F P Semptomsuz ve kurtarma ilaçsız geçen günlerin oram (PSFD): Semptom görülmeyen ve kurtarma ilacı kullanılmayan günlerin yüzdesi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz toksisitesi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, lokal tolerans ve embriyofetal gelişim gibi geleneksel çalışmalardan edinilen klinik-dışı veriler insanlara özel herhangi bir tehlike göstermemiştir. Sıçanlarda yapılan juvenil toksisite çalışmasında, en yüksek dozda (İnsanlarda Tolere Edilebilen En Yüksek Doz un 300 katı) 10 hafta boyunca günlük dozaj uygulamasının sadece erkeklerde APTT’yi (Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı) anlamlı derecede kısalttığı fakat herhangi bir klinik belirti veya histopatolojik bulguya yol açmadığı görülmüştür.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.