ORENCIA 250 mg kon.perfüzyonluk çöz.için toz içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Abatasept 250 mg

Sulandırıldıktan sonra ml başına 25 mg abatasept içerir.

Sodyum klorür 14.6 mg

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat 17.2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Konsantre perfüzyonluk çözelti için toz

Toz, beyaz ilâ hemen hemen beyaz renkte bütün ya da parçalı kek yapıdadır.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Tablo 1:

ORENCIA Dozua

Hastanın Vücut Ağırlığı

Doz

Flakon Sayısıb

< 60 kg

500 mg

2

>60 kg ilâ < 100 kg

750 mg

3

> 100 kg

1 gram

4

a Yaklaşık 10 mg/kg

b Her flakon uygulama için 250 mg abatasept içerir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Tablo 1’de belirtilen dozda 30 dakikalık intravenöz infüzyon halinde uygulanır. Başlangıç uygulamasını takiben, ORENCIA ilk infüzyondan 2 ve 4 hafta sonra verilmeli, bunu takiben 4 haftada bir uygulanmalıdır.

Abatasept tedavisine 6 ay içinde bir cevap alınamazsa, tedaviye devam etmenin potansiyel yararları, bilinen ve muhtemel riskleri ve alternatif tedaviler gözden geçirilmelidir (bkz bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

İlacın TNF-a blokörleri gibi Biyolojik İlaçlar için İlaç Güvenlik ve İzlem Formuna tabi olması ve yalnızca Eğitim Araştırma ve Üniversite hastanelerinde uygulanması uygun bulunmuştur.

ORENCIA 250 mg’lık her flakon, beraberindeki silikonsuz şırınga kullanılarak, 10 ml steril enjeksiy onluk su ile sulandırılmak dır. Sulandırılan çözelti intravenöz infüzyon ile uygulanmadan önce 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür enjeksiyon çözeltisi ile 100 ml’ye seyreltilmelidir (bkz. bölüm 6.6).

Diğer DMARDlar, kortikosteroidler, salisilatlar, non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAIDler) veya analjezikler ile kombine kullanımında doz ayarı gerekmez.

İyi uygulama kurallarına uygun olarak sulandırılıp seyreltilmelidir, özellikle asepsise dikkat edilmelidir.

Sulandırılması

1. İhtiyacınız olan dozu ve ORENCIA flakonu sayısını belirleyiniz (bkz. bölüm 4.2).

2.Aseptik şartlarda her bir flakonu 10 ml steril enjeksiyonluk su ile, yanındaki tek kullanımlık silikonsuz şırıngayı (bkz bölüm 6.2) ve bir 18-21 gauge iğneyi kullanarak sulandırınız.

- Flakonun mühürünü açınız ve üstünü bir alkollü pamuk ile siliniz.

- Şırınganın iğnesini lastık tıpanın ortasından flakona batırınız ve steril enjeksiyonluk suyun akışını flakonun cam duvarına doğru yöneltiniz.

- Eğer vakum yoksa flakonu kullanmayınız.

- 10 ml steril enjeksiyonluk su flakona enjekte edildikten sonra şırıngayı çıkartınız.

- ORENCIA çözeltisinde köpük oluşmasını azaltmak için flakon içindekiler tamamen çözünene kadar yavaşça sallayarak çeviriniz. Çalkalamayınız. Uzun süre ya da hızla sallamaktan kaçınınız.

- Toz tamamen çözündüğü zaman, olabilecek herhangi bir köpüğü dağıtmak için flakon bir iğne ile delinmelidir.

- Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak ve renksiz ilâ açık sarı olmalıdır. Eğer opak partiküller, renk değişikliği veya başka yabancı partiküller varsa kullanmayınız.

Seyreltilmesi

3. Hazırlandıktan hemen sonra ürün enjeksiyonluk 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi ile 100 ml’ye seyreltilmelidir.

- 100 ml’lik bir infüzyon poşetinden ya da şişesinden hazırlanan ORENCIA flakonlarının hacmine eşit hacimde 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür hacmi çekiniz (2 flakon için 20 ml, 3 flakon için 30 ml, 4 flakon için 40 ml).

- Her bir flakondaki sulandırılmış ORENCIA çözeltisini flakonun yanında verilen tek kullanımlık silikonsuz şırıngayı kullanarak infüzyon poşetine veya şişesine yavaşça ekleyiniz.

- Yavaşça karıştırınız. İnfüzyon poşeti veya şişesindeki tamamen seyreltilmiş ORENCIA çözeltisinin konsantrasyonu kullanılan abatasept flakonu sayısına (2, 3 ya da 4) göre 5, 7.5 ya da 10 mg abatasept/ml olacaktır.

- Flakonlardaki kullanılmayan kısımlar derhal lokal gerekliliklere göre atılmalıdır.

4. Sulandırma ve seyreltme işlemleri aseptik şartlarda gerçekleştirildiği zaman, ORENCIA infüzyon çözeltisi hemen veya 2°C - 8°C’de buzdolabında saklanırsa 24 saat içinde kullanılabilir. Uygulamadan önce, ORENCIA çözeltisinde görsel olarak partikül madde ve renk değişikliği teftişi yapılmalıdır. Tamamen seyreltilmiş ORENCIA çözeltisinin tamamı 30 dakikalık bir sürede bir infüzyon seti ve steril, non-pirojenik, proteinlere bağlanması düşük bir filtre (por büyüklüğü 1.2 p,m ya da daha az) ile uygulanmalıdır.

5. ORENCIA aynı intravenöz hatta başka ajanlar ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. ORENCIA’nın başka ajanlar ile beraber uygulanmasını değerlendirmek için hiç bir fizik veya biyokimyasal geçimlilik çalışması yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: ORENCIA bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Dozu ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

TNF Bloke Edici Ajanlar ile Kombinasyon

Abataseptin TNF bloke edici ajanlar ile kombinasyonu konusundaki deneyimler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajanlar ve plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırılınca, TNF bloke edici ajanlar ve abatasept kombinasyonu alan hastalarda genel enfeksiyon ve şiddeti enfeksiyon insidansı artmıştır (bkz. bölüm 4.5). ORENCIA ve TNF bloke edici ajanlar ile eşzamanlı tedavi önerilmez.

TNF bloke edici ajan tedavisinden ORENCIA tedavisine geçen hastalar enfeksiyon bulguları açısından gözlenmelidir.

Özel gruplar:

53’ü 75 yaş üzeri olmak üzere 65 yaşın üzerindeki toplam 323 hasta plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept almıştır. Gözlenen etkinlik bu hastalar ile daha genç hastalarda benzer olmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında, abatasept ile tedavi edilen 65 yaşın üzerindeki hastalarda ciddi enfeksiyon ve malignite sıklığı 65 yaşın altında olanlardakinden daha yüksek bulunmuştur. Yaşlı popülasyondaki enfeksiyon ve malign tümör insidansı genelde daha yüksek olduğundan, yaşlılar dikkatle tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

Alerjik reaksiyonlar: Klinik çalışmalarda abatasept uygulaması ile nadiren alerjik reaksiyon bildirilmiş, hastaların alerjik reaksiyonları önlemek için herhangi bir öntedavi görmeleri gerekmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Abatasepte ya da eksipiyanlardan herhangi birine alerjik reaksiyon hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Eğer herhangi bir ciddi alerjik ya da anafilaktik reaksiyon ortaya çıkarsa, ORENCIA tedavisi derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

İmmun sistem üzerindeki etkileri: ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler enfeksiyonlara ve malignitelere karşı konak savunmalarını ve aşılara verilen yanıtları etkileyebilir. ORENCIA’nın biyolojik immunosupresif ya da immunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanması ORENCIA’nın immun sistem üzerindeki etkilerini güçlendirebilir. ORENCIA’nın anakinra ya da rituksimab ile kombinasyonunun güvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için eldeki kanıtlar yetersizdir.

Enfeksiyonlar: ORENCIA ile ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyonlar kontrol altına alınana kadar, ORENCIA tedavisine başlanmamalıdır. Doktorlar tekrarlayan enfeksiyon hikayesi veya enfeksiyonlara yol açabilecek altta yatan nedenleri olan hastalarda ORENCIA kullanmayı düşünürken dikkatli olmalıdırlar. ORENCIA tedavisi görmekteyken yeni bir enfeksiyon geliştiren hastalar yakından gözlemlenmelidir. Hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse ORENCIA tedavisi kesilmelidir.

ORENCIA dahil olmak üzere immünomodülatör tedavilere başlamadan önce, hastalar tüberkülin deri testi ile latent tüberküloz açısından taranmalıdır. ORENCIA, tüberküloz taraması pozitif olan hastalarda çalışılmamıştır ve latent tüberkülozu olan hastalarda güvenilirliği bilinmemektedir. Tüberküloz tarama testi pozitif olan hastalar, ORENCIA tedavisine başlamadan önce standart tıbbi yaklaşım ile tedavi edilmelidir.

ORENCIA kullanımında aşağıdaki akış şemasının izlenmesi önerilmektedir;

• ORENCIA kullanım endikasyonu olan hasta Akciğer grafısi ve PPD yapıldıktan sonra Göğüs Hastalıkları uzmanına gönderilir.

• Göğüs hastalıkları uzmanı tarafından aktif tüberküloz hastalığı dışlanır.

• PPD 5 mm ve üzeri olan reaksiyonlarda en az 9 ay süreyle INH ile latent TB enfeksiyon tedavisi başlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.

• PPD 0-4 mm reaksiyonu olan hastalarda 7-10 gün sonra ikinci PPD uygulaması yapılır. 5 mm ve üzeri çıkanlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisi başlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.

• İkinci PPD uygulamasında yine 0-4 mm reaksiyon saptanırsa hastaya IGRA testi (QuantiFERON TB Gold ya da T-SPOT.TB) uygulanır. Pozitif saptananlara INH ile latent TB enfeksiyon tedavisi başlanır. 1 ay sonra ORENCIA kullanılabilir.

• IGRA testi (QuantiFERON TB Gold ya da T-SPOT.TB) negatif çıkan hastalarda tüberküloz teması da yoksa 3 aylık periyotlarda PPD ve akciğer filmi ile kontrol edilmek üzere koruyucu tedavi verilmeden ORENCIA kullanılabilir.

PPD(+) hastalarda, tüberküloz hastalığının dışlanması ve ilaç kullanımından 1 ay önce başlanıp en az 9 ay sürecek INH tedavisi verilmesi şartı ile ORENCİA kullanılabilir.

Antiromatizmal tedaviler hepatit B reaktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bundan dolayı, ORENCIA tedavisine başlanmadan önce, yayınlanan kılavuzlara uygun olarak viral hepatit taraması yapılmalıdır.

Maligniteler: Plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki malignite sıklığı abatasept ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1.4 ve %1.1 olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Maligniteleri olduğu bilinen hastalar bu klinik çalışmalara alınmamışlardır. Farelerde yapılan karsinoj eni site çalışmalarında lenfomalarda ve meme tümörlerinde artış görülmüştür. Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3). ORENCIA’nın lenfoma dahil insanlarda malignite gelişimindeki potansiyel rolü bilinmemektedir.

Aşılar: Canlı aşılar ORENCIA ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde uygulanmamalıdır. Canlı aşı yapılmış insanlardan ORENCIA alan hastalara sekonder enfeksiyon bulaşması konusunda herhangi bir veri yoktur. Aşıların ORENCIA alan hastalar üzerindeki etkilerine dair veriler yetersizdir. ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler bazı aşıların etkilerini zayıflatabilir.

Kan glukoz testi: Maltoz içeren parenteral ilaç ürünleri glukoz dehidrojenaz pirrolokinolinekinonlu (GDH-PQQ) test çubuklarının kullanıldığı kan glukoz monitörlerinin yorumlarını etkileyebilir. GDH-PQQ bazlı glukoz monitorizasyon sistemleri ORENCIA’daki maltoz ile reaksiyona girip infüzyon gününde kan glukozunun yanlış olarak yüksek görünmesine yol açabilirler. Kandaki glukozun monitorizasyonu gereken hastalara ORENCIA alırken örneğin glukoz dehidrojenaz nikotin adenin dinukleotid (GDH-NAD), glukoz oksidaz ya da glukoz heksokinaz test metodları gibi maltoz ile reaksiyona girmeyen metodları tercih etmeleri önerilmelidir.

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde metotreksatın, NSAID’ların ve kortikosteroidlerin abataseptin klerensi üzerinde herhangi bir etkisi fark edilmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

TNF bloke edici ajanlar ile kombinasyon

Abataseptin TNF bloke edici ajanlar ile kombinasyonu deneyimleri sınırlıdır (bkz kısım 5.1). TNF bloke edici ajanlar abataseptin klerensini etkilemese de, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda abatasept ve TNF bloke edici ajanlar ile eşzamanlı tedavi gören hastalar yalnız TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilen hastalardan daha fazla enfeksiyon ve ciddi enfeksiyon geliştirmiştir. Dolayısıyla, ORENCIA ve TNF bloke edici ajanlar ile konküran tedavi önerilmez.

İmmun sistemi etkileyen diğer ajanlar ve aşılar ile kombinasyon

ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler enfeksiyonlara ve malignitelere karşı konak savunmalarını ve aşılara verilen yanıtları etkileyebilir. ORENCIA’nın biyolojik immunosupresif ya da immunomodülatör ajanlar ile eşzamanlı uygulanması ORENCIA’nın immun sistem üzerindeki etkilerini güçlendirebilir. ORENCIA’nın anakinra ya da rituksimab ile kombinasyonunun güvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek için eldeki kanıtlar yetersizdir.

Canlı aşılar ORENCIA ile eşzamanlı olarak ya da tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde uygulanmamalıdır. Canlı aşı yapılmış insanlardan ORENCIA alan hastalara sekonder enfeksiyon bulaşması konusunda herhangi bir veri yoktur. Aşıların ORENCIA alan hastalar üzerindeki etkilerine dair veriler yetersizdir. ORENCIA dahil immun sistemi etkileyen tıbbi ürünler bazı aşıların etkilerini zayıflatabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara özgü etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ORENCIA tedavisi boyunca ve abatasept tedavisinin son dozundan itibaren 14 hafta süreyle etkin korunma yöntemleri uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Abataseptin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında insanlarda EAA bazında 10 mg/kg dozun 29 katına kadar dozlarda hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Pre ve postnatal gelişme çalışmalarında insanlarda EAA bazında 10 mg/kg dozun 11 katı dozlarda immun fonksiyonda sınırlı değişiklikler gözlenmiştir (bkz kısım 5.3). ORENCIA gerekli olmadıkça (kesinlikle şart değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Abataseptin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar (sıçanlar) üzerinde yapılan çalışmalar abataseptin sütle atıldığını göstermektedir.

ORENCIA tedavileri süresince ve abatasept tedavisinin son dozunu takiben 14 hafta boyunca kadınlar emzirmemelidirler.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Abatasept plasebo kontrollü klinik çalışmalarda aktif romatoid artriti olan hastalarda araştırılmıştır (1955 hasta ORENCIA, 989 hasta plasebo ile). Bu çalışmalar ya 6 ay (258 hasta ORENCIA ile, 133 hasta plasebo ile) ya da 1 yıl (1697 hasta ORENCIA ile, 856 hasta plasebo ile) çift-kör plasebo kontrollü olarak yürütülmüştür. Bu çalışmalardaki hastaların çoğu metotreksat alıyordu (ORENCIA alanların %81.9’u, plasebo alanların %83.3’ü). Diğer eşzamanlı ilaçlar şunlardı: NSAIDler (abatasept alanların %83.9’u, plasebo alanların %85.1’i); sistemik kortikosteroidler (abatasept alanların %74.7’si, plasebo alanların %75.8’i); çoğunlukla klorokin/hidroksiklorokin, leflunomid ve/veya sulfasalazin ile olmak üzere non-biyolojik DMARD tedavisi (abatasept alanların %26.9’u, plasebo alanların %32.1’i); başlıca etanersept olmak üzere TNF bloke edici ajanlar (abatasept alanların %9.4’ü, plasebo alanların %12.3’ü) ve anakinradır (abatasept alanların %1.1’i, plasebo alanların %1.6’sı).

4.8. İstenmeyen etkiler

nedeniyle tedaviyi kesen hasta oranı abatasept ile tedavi edilen grupta %3.4, plasebo grubunda %2.2 olmuştur.

Abatacept ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkla (fark >%0.2) ortaya çıkan advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir. Liste aşağıdaki kategoriler kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre sunulmuştur;.

4.8. İstenmeyen etkiler

, sıklık derecesine göre verilmiştir.

Plasebo Kontrollü Çalışmalarda İstenmeyen Etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Alt solunum yolu enfeksiyonu (bronşit dahil), üriner sistem enfeksiyonu, herpes simplex, üst solunum yolu enfeksiyonu (trakeit, nasofarenjit dahil), rinit Yaygın olmayan: Diş enfeksiyonu, enfekte deri ülseri, onikomikoz

Benign ve malign neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Başağrısı Yaygın: Sersemlik Yaygın olmayan: Parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Konjunktivit, görüş netliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarma Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ateş basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, dispepsi Yaygın olmayan: Gastrit, ağıziçi ülser, aftöz stomatit

Deri ve deri altı hastalıklar

Yaygın: Döküntü (dermatit dahil)

Yaygın olmayan: Çürük eğiliminde artış, alopesi, kuru cilt

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Amenore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni Seyrek: Gribe benzer hastalık

Araştırmalar

Yaygın: Kan basıncında artış, anormal karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlarda artış dahil)

Yaygın olmayan: Kan basıncında düşüş, ağırlıkta artış

Abatasept ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla aşırı olmayan bir insidans ile (fark: >%0.2) bildirilen, ancak medikal açıdan önemli kabul edilen istenmeyen etkiler şunlardır: Yaygın olmayan: pnömoni, hipersensitivite, sepsis, piyelonefrit, ürtiker, herpes zoster, sistit, migren, kuru göz.

Seyrek: bronkospazm, boğazda gerginlik, bakteremi, psoriasis.

Ek bilgi

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda abatasept alan hastaların %23.2’sinde ve plasebo alan hastaların %19.5’inde tedaviyle ilişki olasılığı en az olan enfeksiyonlar rapor edilmiştir.

Abatasept ile tedavi edilen hastaların %1.8’inde ve plasebo hastalarının %1.0’inde tedaviyle ilişki olasılığı en az olan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Abatasept ile tedavi edilen en az bir hastada (hastaların %0.05’i) rapor edilen ciddi enfeksiyonlar şunlardır: pnömoni, bronşit, sellülit, akut piyelonefrit, üriner sistem enfeksiyonu, divertikülit, intestinal abse, lokalize enfeksiyon, deri absesi, kas ve iskelet enfeksiyonları, sepsis, ampiyem, hepatit E ve tüberküloz (bkz. bölüm 4.4).

Maligniteler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 1687 hasta-yıl boyunca abatasept ile tedavi edilen 1955 hastanın 27’sinde ve 794 hasta-yıl boyunca plasebo ile tedavi edilen 989 hastanın 11’inde malignite bildirilmiştir.

Çift kör ve açık klinik çalışmalarda 4764 hasta-yıl boyunca abatasept ile tedavi edilen 2688 hastanın 66’sında malignite rapor edilmiştir. Buna non-melanom deri kanseri olan 33 hasta, solid organ kanseri olan 28 hasta ve hematolojik malignite geliştiren 6 hasta (4 lenfoma ve 2 myelodisplastik sendrom) dahildir. En sık rapor edilen solid organ kanseri akciğer kanseridir (11 vaka). Çalışmaların açık dönemlerinde bildirilen malignitelerin tipi ve modeli (pattern) çift kör dönemde bildirilenlere benzer olmuştur.

Gözlenen malignitelerin sayısı yaş ve cinsiyetin birbirine uygun olduğu bir romatoid artrit popülasyonundan beklenen ile tutarlı olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Çalışma II, III ve IV’te (bkz. bölüm 5.1) infüzyona bağlı akut olaylar (infüzyon başladıktan sonra 1 saat içinde ortaya çıkan advers reaksiyonlar) abatasept ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlerden daha sık görülmüştür (abatasept: %9.8, plasebo: %6.7). Abatasept ile en sık rapor edilen olaylar (%1-2) sersemlik, başağrısı ve hipertansiyondur.

Abatasept ile tedavi edilen hastaların >%0.1’inde ve <%1’inde rapor edilen infüzyona bağlı akut olaylar örneğin hipotansiyon, kan basıncında artış, kan basıncında azalma ve dispne gibi kardiyopulmoner semptomlardır; diğer semptomlar ise bulantı, yüzde ve boyunda kızarıklık, ürtiker, öksürük, hipersensitivite, prurit, döküntü ve hırıltılı nefes almadır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir.

Hipersensitivite reaksiyonları nadiren ortaya çıkmıştır. 4764 hasta-yıl boyunca abatasept ile tedavi edilen 2688 hastanın 1 tanesi anafilaksi geliştirmiştir. Potansiyel olarak tıbbi ürüne hipersensitivite ile ilişkilendirilen örneğin hipotansiyon, ürtiker ve dispne gibi diğer olayların her biri abatasept ile tedavi edilen hastaların %0.6’sından daha azında görülmüştür.

Abatasept alan hastaların %0.4’ü ve plasebo alan hastaların %0.2’si infüzyona bağlı akut bir reaksiyon nedeni ile tedaviyi kesmiştir.

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda advers ilaç reaksiyonları Çalışma IV’te abatasept ile tedavi edilen 37, plasebo ile tedavi edilen 17 KOAH hastası vardı. Abatasept ile tedavi edilen KOAH hastaları plasebo ile tedavi edilenlerden daha sık advers ilaç reaksiyonu geliştirmiştir (sırasıyla %51.4 ve %47.1). Abatasept ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha sık solunum bozuklukları görülmüştür (sırasıyla %10.8 ve %5.9); bunlara KOAH alevlenmesi ve dispne dahildir. Abatasept ile tedavi edilip KOAH alevlenmesi (37 hastanın 1’i [%2.7]) ve bronşit (37 hastanın 1’i [%2.7]) dahil ciddi advers reaksiyon geliştiren KOAH hastası yüzdesi plasebo ile tedavi edilen KOAH hastası yüzdesinden daha fazladır (%5.4 ve %0).

Otoantikorlar

Abatasept tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, otoantikor oluşumunda artışa yol açmamıştır.

İmmunojenisite

3 yıla kadar abatasept ile tedavi edilen romatoid artrit hastalarında ELISA tayinleri ile abatasept molekülüne yönelen antikorlar değerlendirilmiştir. 2237 hastanın altmışikisi (%2.8) bağlanan antikorlar geliştirmişlerdir. Abatasept kesildikten en az 56 gün sonra antikor değerlendirmesi yapılan 203 hastanın 15’inde (%7.4) antikor geliştiği görülmüştür.

CTLA-4’e bağlanma aktivitesi konfirme edilen örneklerde nötralize edici antikor varlığı değerlendirmesi yapılmıştır. Değerlendirilebilen 13 hastanın sekizinde nötralize edici antikor bulunduğu gösterilmiştir.

Genel olarak, antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olay arasında bariz bir korelasyon yoktur. Ancak, antikor geliştiren hasta sayısı kesin bir değerlendirme yapmak için çok az olmuştur. Nötralize edici antikor gelişiminin potansiyel klinik anlamı bilinmemektedir.

Farmakolojik sınıfa özgü güvenilirlik bilgisi

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

50 mg/kg’a kadar dozlar belirgin bir toksik etki görülmeden uygulanmıştır. Doz aşımı halinde, hastanın advers reaksiyon bulgu ve semptomları açısından gözlemlenmesi ve uygun semptomatik tedaviye başlanması önerilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu : L04AA24

Abatasept insan immunoglobulini G1’in modifiye edilmiş olan bir Fc porsiyonuna bağlı bulunan insan sitotoksik T-lenfositi ile ilişkilendirilen antijen 4’ün (CTLA-4) ekstrasellüler alanından oluşan bir füzyon proteinidir. Abatasept Çin hamsteri over hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Etki mekanizması

Abatasept CD28 ekspresyonu yapan T lenfositlerinin tamamen aktive olması için gerekli olan bir anahtar kostimülatörü seçici olarak modüle eder. T lenfositlerinin tamamıyla aktive olmaları için antijenli hücrelerden iki sinyal almaları gerekir: bir T hücresi reseptörünün spesifik bir antijeni tanıması (sinyal 1) ve uyarmaya yardımcı olan ikinci bir sinyal. Başlıca kostimülatör yol, antijenli hücrelerin yüzeylerindeki CD80 ve CD86 moleküllerinin T lenfositlerinin üzerlerindeki CD28 reseptörüne bağlanmalarıdır (sinyal 2). Abatasept bu kostimülatör yolu spesifik olarak CD80 ve CD86’ya bağlanarak selektif olarak inhibe eder. Çalışmalar yeni T lenfosit yanıtlarının hafızadaki T lenfosit yanıtlarına göre abataseptten daha çok etkilendiklerini göstermektedir.

In vitro ve hayvan modeli çalışmaları abataseptin T lenfositlerine bağımlı olan antikor yanıtlarını ve enflamasyonu modüle ettiğini kanıtlamaktadır. In vitro, proliferasyon ve sitokin üretiminin azalması ile ölçüldüğü gibi, abatasept insan T lenfosit aktivasyonunu zayıflatır. Abatasept antijen spesifik TNFa’yı, interferon-y’yı ve T lenfositlerinin interleukin-2 üretimini düşürür. Kollajen ile indüklenen bir sıçan artrit modelinde abatasept enflamasyonu baskılar, anti-kollajen antikor üretimini düşürür ve antijen spesifik interferon-y üretimini azaltır.

Farmakodinamik etkileri

Romatoid artritli hastalarda abatasept monoterapisi (plasebo, 0.5 mg/kg, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) ve metotreksat ile kombine olarak (plasebo, 2 mg/kg ve 10 mg/kg) klinik doz bulma çalışmaları yapılmıştır. T lenfositi aktivasyonunun bir belirteci olan çözünebilir interlökin-2 reseptörünün; romatoid arttritte aktive sinoviyal makrofajların ve fibroblasta benzer sinoviositlerin bir ürünü olan serum interlökin-6’nın; plazma hücrelerinin ürettiği bir otoantikor olan romatoid faktörün; ve enflamasyonun bir akut faz reaktanı olan C-reaktif proteinin serum düzeylerinde abatasept ile doza bağlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca, kıkırdağı yıkan ve dokuyu yeniden oluşturan matriks metalloproteinaz-3’ün serum düzeyleri de azalmıştır. Serum TNFa’da da düşüşler gözlenmiştir.

Sinoviyal biyopsilerde abatasept tedavisi T lenfositlerinden ve makrofajlardan türeyen proenflamatuar sitokin ekspresyonunda azalma ile bağlantılı bulunmuştur.

Bu değişiklikler bu selektif kostimülasyon modülatörünün etki mekanizması ile uyumludur.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Abataseptin klinik etkinliği ve güvenilirliği randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü klinik çalışmalar ile Amerika Romatoloji Koleji (ACR) kriterlerine göre aktif romatoid artrit teşhisi konan yetişkin hastalarda (Çalışma I-IV’te > 18 yaş, Çalışma V’te 18 < 75 yaş) değerlendirilmiştir. Çalışma I, II, III ve V’teki hastaların randomizasyonda en az 12 hassas ve 10 şiş eklemleri olmalıydı. Çalışma IV’te herhangi bir spesifik hassas veya şiş eklem sayısı gerekmiyordu.

Çalışma I, II ve V’te metotreksata yetersiz yanıt veren ve stabil metotreksat dozlarına devam eden hastalarda abataseptin etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. Ayrıca, Çalışma V’te abataseptin güvenilirliği ve etkinliği infliksimab ile karşılaştırılmıştır. Çalışma III’te abataseptin etkinliği ve güvenilirliği TNF bloke edici ajana yetersiz yanıt veren hastalarda değerlendirilmiştir; bu çalışmada TNF bloke edici ajan randomizasyondan önce kesilmiş, diğer DMARD’lara izin verilmiştir. Çalışma IV başlıca non-biyolojik ve/veya biyolojik DMARD’lar ile devam etmekte olan tedaviye rağmen ek girişim gerektiren aktif romatoid artritli hastalarda güvenilirliği değerlendirmiştir; kayıtta kullanılan bütün DMARD’lara devam edilmiştir.

Çalışma I hastaları 12 ay boyunca 2 veya 10 mg/kg abatasept ya da plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışma II, III ve IV hastaları 12 (Çalışma II ve IV) ya da 6 (Çalışma III) ay boyunca yaklaşık 10 mg/kg abatasept veya plaseboyu sabit bir dozda alacak şekilde randomize edilmiştir. Abatasept dozu 60 kg’dan daha az tartılan hastalarda 500 mg, 60 ilâ 100 kg tartılan hastalarda 750 mg ve 100 kg’ı geçen hastalarda 1 gram olmuştur. Çalışma V hastaları 6 ay boyunca aynı sabit abatasept dozunu ya da 3 mg/kg infliksimab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışma V sadece abatasept ve infliksimab grupları ile 6 ay daha devam etmiştir.

Çalışma I, II, III, IV ve V’te sırasıyla 339, 638, 389, 1441 ve 431 hasta değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt ACR yanıtı

Çalışma II’de (metotreksata yetersiz yanıt veren hastalar) ve Çalışma III’te (TNF bloke edici ajana yetersiz yanıt veren hastalar) abatasept ile tedavi edilip ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hasta yüzdeleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Çalışma I ve V’in sonuçları Çalışma II ve III’dekiler ile tutarlı olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen hastalarda 6. aydan 12. aya kadar ACR yanıtının bütün komponentlerinde iyileşmeler görülmüştür.

Çalışma II ve III’te abatasept ile tedavi edilen hastalarda ilk doz uygulandıktan sonra (15. gün) plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ACR 20 yanıtında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş, ve bu iyileşme bütün çalışma süresi boyunca anlamını korumuştur. Çalışma II’de 6 ayda ACR 20 yanıtı vermeyen hastaların %43’ü 12 ayda ACR 20 yanıtına ulaşmıştır. Çalışma I, II ve III’ün açık uzatmalarında abatasept tedavisinin sırasıyla 48, 24 ve 18. aylarında ACR 20, 50 ve 70 yanıtları gözlenmiştir.

Tablo 2: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları

** p<0.001, abatasepte karşı plasebo

*** p<0.001, abatasepte karşı plasebo

a Yaklaşık 10 mg/kg’lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2).

bEşzamanlı DMARD’lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra.

cMajör klinik yanıt 6 ay boyunca devamlı olarak ACR 70 yanıtı verilmesi olarak tanımlanmıştır. d6 ay sonra hastalara bir açık çalışmaya girme fırsatı sunulmuştur.

Örneğin sabah sertliği gibi ACR yanıt kriterlerine dahil olmayan diğer romatoid artrit hastalık aktivitesi ölçümlerinde abatasept ile plasebodan daha fazla iyileşme görülmüştür.

DAS28 yanıtı

Hastalık aktivitesi bir de Hastalık Aktivitesi Skoru 28 (DAS28) ile değerlendirilmiştir. Çalışma

11, III ve V’te başlangıçta sırasıyla ortalama 6.8, 6.9 ve 6.8 ünite olan DAS28 hastalık aktivitesinin derecesinin yüksek olduğunu gösterir. Çalışma II’de 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastalardaki ortalama 2.9’luk DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalarda gözlenen ortalama 1.5’lik iyileşmeden anlamlı şekilde daha fazla olmuştur (p<0.001). 12. ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %17’sinde, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %2’sinde DAS28 olarak tanımlanan remisyona ulaşılmıştır (p<0.001).

Çalışma III’te, 6.ayda, abatasept ile tedavi edilen hastalarda gözlenen DAS28 iyileşmesi plasebo ile tedavi edilen hastalardakinden anlamlı şekilde daha fazla olmuştur (sırasıyla 2.0 ve 0.7 ünite azalma; p<0.001). 6 ayda abatasept ile tedavi edilen hastaların %10’u, buna karşın plasebo ile tedavi edilen hastaların %1’i DAS28 olarak tanımlanan remisyon elde etmiştir (p=0.007).

Çalışma V: plaseboya karşı abatasept ya da infliksimab

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda abataseptin ya da infliksimabın güvenilirliğini ve etkinliğini plaseboya karşı değerlendirmek için bir randomize, çift-kör çalışma yürütülmüştür (Çalışma V). Primer sonuç 6. ayda plasebo ile karşılaştırılınca abatasept veya infliksimab ile tedavi edilen hastalarda hastalık aktivitesindeki ortalama değişiklik ve sonrasında 12. ayda abataseptin ve infliksimabın çift-kör güvenilirlik ve etkinlik değerlendirmesidir. Abatasepte 156, infliksimaba 165 ve plaseboya 110 hasta randomize edilmiştir. Çalışma V’te başlangıçtan 6. ve

12. aylara kadar olan ortalama DAS28 değişiklikleri ile DAS28 olarak tanımlanan düşük hastalık aktivitesi ve remisyon elde eden hasta yüzdesi Tablo 3’te gösterilmiştir. Çalışmanın plasebo kontrollü porsiyonunda, altıncı ayda, plasebo ile karşılaştırılınca abatasept ve infliksimab ile DAS28’de daha fazla iyileşme (p<0.001) gözlenmiştir; abatasept ve infliksimab grupları arasında benzer sonuçlar alınmıştır. Bu iyileşme 6. aydan sonra abatasept alan hastalarda ayrıca artmış, hastalık aktivitesi 12. ayda infliksimab ile karşılaştırıldığı zaman abatasept ile daha da azalmıştır (0.62 ünitelik fark, %95 CI [0.29, 0.96]). 12. ayda hastalık aktivitesi düşük olan abatasept hastalarının oranı infliksimab hastalarından daha yüksek olmuştur (%13’lük fark, %95 CI [2.1, 23.7]). Bu sonuçlar Çalışma II’ninkiler ile tutarlı olmuştur. Çalışma V’teki ACR yanıtları DAS28 skoru ile tutarlı olmuştur.

Tablo 3: Çalışma V’in Hastalık Aktivitesi Skor 28 (DAS28 ESR) Sonuçları

Not: 6. ayda sadece ortalama DAS28 değişikliği primer sonlandırma kriterine hipotez testleri yapılmıştır. ***plasebo ile karşılaştırılınca p<0.001 aPlasebo yalnızca altı ay uygulanmıştır.

6. ayda, tedaviye bağlı olduğu düşünülen ciddi enfeksiyonların sıklığı abatasept grubunda %1.3, infliksimab grubunda %2.4 ve plasebo grubunda %0.9 olmuştur. Tedavinin 365. gününde ciddi enfeksiyon sıklığı abatasept grubunda %1.3 ve infliksimab grubunda %6.1 olmuştur. Bu çalışmada abatasept ve plasebo gruplarında ciddi oportunistik enfeksiyonlar gözlenmemiştir. Infliksimab grubunda iki ciddi tüberköloz vakası (bir fatal disemine peritoneal hastalık, bir non-fatal pulmoner hastalık vakası) ve birer ciddi pnömositis pnömonisi, herpes zoster ve herpes ensefalitis vakası rapor edilmiştir. 197. günde ikisi abatasept grubunda (mesane kanseri), ikisi infliksimab grubunda (fibrosarkom ve malign anorektal neoplazm) ve biri plasebo grubunda (bazal hücreli karsinoma) olmak üzere dört non-fatal neoplazma rapor edilmiştir. 197. günden 365. güne kadar ne abatasept grubunda ne de infliksimab grubunda hiç bir yeni malignite bildirilmemiştir. 6. ayda abatasept grubunda (vaskülit) ve plasebo grubunda (lökositoklastik vaskülit) birer vakada otoimmun hastalıklar ortaya çıkmıştır; 12. aya kadar rapor edilen başka bir olay yoktur. Abatasept grubunun % 1.7’sinde, infliksimab grubunun %32.2’sinde ve plasebo grubunun %4.9’unda antinükleer antikorlar gelişmiştir. Abatasept grubunun %0.8’inde, infliksimab grubunun %38.6’sında ve plasebo grubunun %4.3’ünde anti-DS-DNA antikorları gelişmiştir. İnfüzyona bağlı akut advers olay sıklığı abatasept grubunda %5.1, infliksimab grubunda %18.2 ve plasebo grubunda %10.0 olmuştur. 12. ayda abatasept ve infliksimab gruplarında benzer gözlemler yapılmıştır.

Radyografik yanıt

Çalışma II’de iki yıllık bir dönemde radyografik olarak eklemlerdeki yapısal zararlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Genant modifikasyonlu total Sharp skoru (TSS) ile komponentleri, erozyon skoru ve eklem yeri daralma (JSN) skoru kullanılarak ölçülmüştür.

Başlangıçtaki medyan TSS abatasept ile tedavi edilen hastalarda 31.7, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 33.4 olmuştur. İlk yılda hastalar çift-kör olarak abatasept veya plasebo almışlardır. Tablo 4’te de gösterildiği gibi, 12 aylık tedaviden sonra abatasept/metotreksat yapı zararının progresyonunun hızını plasebo/metotreksata kıyasla düşürmüştür.

Abatasept ile, hastalığın süresinden bağımsız olarak, yapı zararının progresyonunun hızı azalmıştır (2 yıldan az, 2 ilâ 5 yıl, 5 ilâ 10 yıl ve 10 yıldan daha fazla).

Tablo 4: Çalışma II’de 12 Ayda Ortalama Radyografik Değişiklikler

aNon-parametrik analize dayanmaktadır.

Çalışma II’nin açık etiketli uzatmasında başlangıçta abatasept/metotreksata randomize edilen hastaların %75’i (n=324) TSS ile radyografik olarak değerlendirilmiştir. Abatasept/metotreksat ile tedavi edilen hastalarda 1. yıldan 2. yıla olan ortalama TSS değişikliği başlangıçtan 1. yıla kadar olan ortalama TSS değişikliğinden %57 daha düşük olmuştur. Abatasepte randomize edilen hastalarda 2. yılda yapı zararının progresyonunun hızı 1. yılda olduğundan anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur (p<0.0001); hastalığı modifiye eden etki, zaman içerisinde önemli ölçüde gelişmektedir. Abatasept/metotreksat ile 2 yıl tedaviyi takiben, yapı zararının progresyonunun hızında daha da azalma gözlenmiştir. Başlangıçta abatasepte randomize edilip açık uzatmaya katılan hastaların yüzde ellisinde (50) 2. yılda yapı zararı progresyonu görülmemiştir; 2. yılda sıfır veya daha düşük olan TSS değişikliği de bunu gösterir. Abatasept/metotreksat ile 1 yıl tedaviden sonra radyografik progresyon kaydetmeyen hastaların yüzde seksenaltısında (86) 2. yılda da progresyon gözlenmemiştir.

Fiziksel Fonksiyon Yanıtı

Fizik fonksiyondaki iyileşme Çalışma II, III, IV ve V’te Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık Endeksi (HAQ-DI) ile, Çalışma I’de modifiye bir HAQ-DI ile ölçülmüştür. Çalışma II ve III’ün sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Bütün çalışmalarda (Çalışma I-IV) HAQ-DI’de abataseptin başlangıçta gösterdiği iyileşme plasebodan kayda değer şekilde daha fazla olmuş ve klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren hasta oranı plasebo ile karşılaştırılınca abatasept grubunda dikkati çekecek kadar daha fazla olmuştur (başlangıçtan itibaren HAQ-DI’de > 0.3 birim azalma). Çalışma II’de 12. ayda klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren hastaların %88’i 18. ayda, ve %85’i 24. ayda yanıtlarını devam ettirmişlerdir. Çalışma I, II ve III’ün açık dönemlerinde fizik fonksiyondaki iyileşme sırasıyla 48., 24. ve 18. aylarda korunmuştur.

Tablo 5: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Fiziksel Fonksiyonda İyileşme

***p<0.001, abatasepte karşı plasebo aYaklaşık 10 mg/kg’lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2)

bEşzamanlı DMARD’lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakinra.

c Sağlık Değerlendirme Anketi; 0 = en iyi, 3 = en kötü; 20 soru; 8 kategori: giyinme ve kuşanma, kalkma, yeme,

yürüme, hijyen, el uzatma, yakalama/kavrama ve aktiviteler.

dHAQ-DI’de başlangıçtan > 0.3 birim azalma.

e6 ay sonra hastalara açık bir çalışmaya katılma fırsatı verilmiştir.

Sağlığa bağlı sonuçlar ve yaşam kalitesi

Sağlığa bağlı yaşam kalitesi değerlendirmesi Çalışma I, II ve III’te 6. ayda, Çalışma I ve II’de 12. ayda SF-36 anketi ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda gerek SF-36’nın 8 alanının tümünde (4 fiziksel alan: fiziksel fonksiyon, fiziksel durum, vücut ağrısı, genel sağlık ve 4 akli alan: yaşama gücü, sosyal fonksiyon, emosyonel rol, mental sağlık) gerekse Fiziksel Komponentler Özeti ve Mental Komponentler Özeti’nde abatasept grubunda plasebo grubu ile karşılaştırılınca klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Multipl intravenöz infüzyonlardan sonra (1., 15., 30. günler, sonra dört haftada bir) abataseptin romatoid artritli hastalardaki farmakokinetiği 2 mg/kg ilâ 10 mg/kg doz aralıklarında doza proporsiyonel Cmax ve EAA artışları göstermiştir.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi (Vss) 0.07 l/kg olmuştur (aralık: 0.02 ilâ 0.13 l/kg). Sistemik klerens yaklaşık 0.22 ml/s/kg olmuştur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonlar yaklaşık 25 ^g/ml ve ortalama Cmax konsantrasyonları yaklaşık 290 ^g/ml olmuştur. Romatoid artritli hastalarda 10 mg/kg ile ayda bir uygulanan devamlı tekrar tedavisi herhangi bir sistemik abatasept birikimine neden olmamıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, abatasept metabolizması veya eliminasyonunun değerlendiği bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Sterik ve hidrofilik değerlendirmelere göre, abataseptin karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize olmadığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

10 mg/kg’da ortalama terminal yarı-ömür 13.1 gün olmuştur (aralık: 8 ilâ 25 gün)._Popülasyon farmakokinetik analizleri abataseptin klerensinin vücut ağırlığı arttıkça yükselme eğilimi gösterdiğini ortaya koymuştur. Yaş ve cinsiyet (vücut ağırlığına göre düzeltilince) klerensinin etkilememiştir. Metotreksat, NSAID’ler, kortikosteroidler ve TNF bloke edici ajanların abataseptin klerensinin etkilemediği anlaşılmıştır. Büyük molekül ağırlığı nedeniyle abataspetin böbreklerden eliminasyona uğraması beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/Karaciğer yetmezliğinin abataseptin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini araştırmak için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Abataseptin farmakokinetiği bu hasta popülasyonlarında çalışılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abatasept ile yapılan bir dizi in vitro çalışmada hiç bir mutajenisite ya da klastoj eni site gözlenmemiştir. Bir fare karsinoj eni site çalışmasında malign lenfoma ve meme tümörü (dişilerde) insidansında artış olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen farelerde gözlenen lenfoma ve meme tümörü artışları uzun dönem immunomodülasyonda sırasıyla fare lösemi virüsü ve fare meme tümörü virüsü kontrolündeki düşüş ile bağlantılı olabilir. Cynomolgus maymunlarında yapılan bir yıllık bir toksisite çalışmasında abatasept hiç bir anlamlı toksisite ile ilişkilendirilmemiştir. Reversibl farmakokinetik etkiler serum immunoglobulin G’de minimal geçici düşüşler ve dalakta ve/veya lenf nodüllerinde germinal merkezlerde minimal ilâ şiddetli lenfoid boşalmalar olmuştur. Immun sistemleri baskı altındaki maymunlarda lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs (lymphocryptovirus) bu hayvanlarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın kapsadığı süre boyunca immun sistemi suprese edilen maymunlarda bu tür lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs olan lenfokriptovirüsün varlığına rağmen, hiç bir lenfoma belirtisi ya da preneoplastik morfolojik değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulguların ORENCIA’nın klinik kullanımı ile ilgisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda abataseptin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir istenmeyen etkisi olmamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda 10 mg/kg insan dozunun 20 ilâ 30 katı dozlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları yürütülmüş ve yavrularda hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlara ve tavşanlara EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 29 katına kadar dozlar uygulanmıştır. Abataseptin sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda abatasept ile yapılan bir pre ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg, yani EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 3 katı dozlarda abatasept verilen annelerin yavrularında hiç bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 11 katı olan 200 mg/kg’lık dozda immun fonksiyonda sınırlı değişiklikler (dişi yavrularda T-hücresine bağımlı ortalama antikor yanıtında 9 kat artış ve 10 erkekten 1 dişi yavruda tiroid enflamasyonu ve bu dozda değerlendirilen 10 dişi yavru) gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Maltoz

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. ORENCIA silikonize şırıngalar ile KULLANILMAMALIDIR (bkz. bölüm 6.6).

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay

Sulandırıldıktan sonra: 2°C - 8°C’de kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat süreyle stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, sulandırılan çözelti derhal seyreltilmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (halobutil lastik) ve flip off mühürlü (aluminyum) bir flakonda (Tip I cam) 250 mg toz ve yanında silikonsuz şırıngası (polietilen). Şırınga komponentleri lateks içermez.

15 ml’lik 1 flakon içeren ambalajda sunulmaktadır.

6.6.   Beşeri tıbbi üründen kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyon çözeltisinin kullanılmamış hiç bir porsiyonunu tekrar kullanmak üzere saklamayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ’Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve ’Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.