ORENCIA subkutan 125 mg enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör 4 adet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresif ajanlar.

ATC kodu: L04AA24

Abatasept insan immunoglobulini Gl’in modifıye edilmiş olan bir Fc porsiyonuna bağlı bulunan insan sitotoksik T-lenfositi ile ilişkilendirilen antijen 4’ün (CTLA-4) ekstrasellüler alanından oluşan bir füzyon proteinidir. Abatasept Çin hamsteri över hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Etki mekanizması

Abatasept seçici olarak CD28 eksprese eden T lenfositlerin tam aktivasyonu için gereken kilit kostimulatör sinyali modüle eder. T lenfositlerin tam aktivasyonu için antijen sunucu hücreler tarafından iki sinyal gerekmektedir: bir T hücre reseptörü tarafından spesifik bir antijenin tanınması (sinyal 1) ve kostimülatör sinyal olan ikinci bir sinyal. Önemli bir kostimülatör yolak, antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki CD80 ve CD86 moleküllerinin T lenfositleri üzerindeki CD28 reseptörüne bağlanmasını (sinyal 2) gerektirir. Abatasept, özellikle CD80 ve CD86’ya bağlanarak bu kostimülatör yolağı seçici şekilde inhibe eder. Yapılan çalışmalar naif T lenfosit yanıtlarının, bellek T lenfosit yanıtlarına kıyasla abataseptten daha fazla etkilendiği ortaya koymuştur.

İn vitro ve hayvan modellerinde yapılan çalışmalar abataseptin T lenfositlere bağımlı antikor yanıtlarını ve enflamasyonu modüle ettiğini göstermiştir. In vitro, abatasept azalan proliferasyon ve sitokin üretimi ile ölçüldüğü gibi insan T lenfosit aktivasyonunu zayıflatır. Abatasept, T lenfositler tarafından antijene özgü TNFa, interferon-y ve interlökin-2 üretimini azaltır.

Farmakodinamik etkileri

T lenfositi aktivasyonunun bir belirteci olan çözünebilir interlökin-2 reseptörünün; romatoid arttritte aktive sinoviyal makrofajların ve fıbroblasta benzer sinoviositlerin bir ürünü olan serum interlökin-ö’nın; plazma hücrelerinin ürettiği bir otoantikor olan romatoid faktörün; ve enflamasyonun bir akut faz reaktanı olan C-reaktif proteinin serum düzeylerinde abatasept ile doza bağlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca, kıkırdağı yıkan ve dokuyu yeniden oluşturan matriks metalloproteinaz-3’ün serum düzeyleri de azalmıştır. Serum TNFa’da da düşüşler gözlenmiştir.

Yetişkin romatoid artritte klinik etkililik ve güvenlilik

İntravenöz abataseptin etkililiği ve güvenliliği Amerika Romatoloji Akademisi (ACR) kriterlerine göre aktif romatoid artrit teşhisi konan yetişkin hastalar üzerinde yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Çalışma I, II, III V ve VFdaki hastaların randomizasyon sırasında en az 12 hassas ve 10 şiş ekleme sahip olması gerekmiştir. Çalışma IV’te herhangi bir spesifik hassas veya şiş eklem sayısı gerekmiyordu. SC-I çalışması randomize, çift kör, çift plasebolu, hastaların vücut ağırlığına göre gruplara ayrıldığı (< 60 kg, 60 ila 100 kg, >100 kg) arka plan tedavisi olarak metotreksat (MTX) alan ve MTX (MTX-IR)^,a yetersiz yanıt veren romatoid atritli (RA) hastalarda, subkütan ve intravenöz yolla uygulanan abataseptin etkililiği ve güvenliliğini karşılaştıran bir eşit etkinlik çalışmasıydı.

Çalışma I, II ve V’te metotreksata yetersiz yanıt veren ve stabil metotreksat dozlarına devam eden hastalarda plaseboya kıyasla abataseptin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Ayrıca, Çalışma V’te plaseboya kıyasla abatasept veya infliksimabın güvenliliği ve etkililiği araştırılmıştır. Çalışma IlI’te abataseptin etkililiği ve güvenliliği bir TNF-inhibitörüne yetersiz yanıt veren ve randomizasyon öncesi TNF-inhibitör tedavisi sonlandırılmış olan hastalarda değerlendirilmiştir; diğer DMARD (Hastalık Seyrini Değiştiren Anti-Romatizmal İlaçlar) tedavilerine izin verilmiştir. Çalışma IV’te temel olarak biyolojik olmayan ve/veya biyolojik DMARD’larla mevcut tedaviye rağmen ilave müdahale gerektiren aktif romatoid artritli hastalarda güvenlilik değerlendirilmiştir; kayıt sırasında kullanılan tüm DMARD tedavilerine devam edilmiştir. Çalışma VI’da, abatasept + metotreksat veya metotreksat + plasebo almak üzere randomize edilmiş olan erken dönem, eroziv romatoid artritli (hastalık süresi <2 yıl) methotreksat-naif, Romatoid Faktör (RF) ve/veya anti-Siklik Sitrülin Peptid 2 (Anti-CCP2)-pozitif hastalarda abataseptin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. SC-I çalışmasının amacı, MTX’a yetersiz yanıt veren hafif ila orta şiddetli aktif RA hastalarında intravenöz uygulamaya kıyasla subkütan abataseptin eşit etkinlik ve benzer güvenlilik profillerine sahip olduğunu göstermekti. SC-II çalışması, orta şiddetli ya da şiddetli derecede aktif RA’lı ve önceki MTX tedavisine yetersiz yanıt veren hastalarda, IV yükleme dozu olmaksızın ve arka plan tedavisi olarak MTX ile birlikte subkütan olarak uygulanan abatasept ve adalimumab’ın bağıl etkililiği ve güvenliliğini araştırmıştır.

Çalışma I hastalan 12 ay süreyle abatasept 2 veya 10 mg/kg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma II, III, IV ve VI hastalan, 12 (Çalışma II, IV ve VI) veya 6 ay (Çalışma III) süreyle yaklaşık 10 mg/kg abatasept veya plaseboya karşılık gelen sabit bir doz almak üzere randomize edilmiştir. Abatasept dozu <60 kg hastalar için 500 mg, 60 ila 100 kg hastalar için 750

mg ve >100 kg hastalar için 1000 mg idi. SC-I çalışmasında, abatasept tek bir yükleme intravenöz abatasept dozunun ardından subkütan olarak ve bundan sonra haftada bir olarak verilmiştir. Hastalar randomizasyon gününden itibaren mevcut MTX dozlarını almaya devam etmişlerdir. Çalışma V hastalan 6 ay boyunca aynı sabit abatasept dozunu ya da 3 mg/kg infliksimab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışma V sadece abatasept ve infliksimab grupları ile 6 ay daha devam etmiştir.

Çalışma I, II, III, IV, V, VI, SC-I ve SC-II’te sırasıyla 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371 ve 646 yetişkin hasta değerlendirilmiştir.

Klinik yanıt ACR yanıtı

Çalışma II ve ilkte abatasept ile tedavi edilen hastalarda ilk doz uygulandıktan sonra (15. gün) plasebo ile karşılaştınldığı zaman ACR 20 yanıtında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiş ve bu iyileşme bütün çalışma süresi boyunca anlamını korumuştur. Çalışma VI’da 29. günde metotreksat + plasebo verilen hastalara kıyasla abatasept + metotreksat verilen hastalarda ACR 20 yanıtında istatistiksel açıdan anlamlı düzelme gözlenmiş olup bu düzelme çalışma süresince korunmuştur. Çalışma II’de 6 ayda ACR 20 yanıtı vermeyen hastaların %43’ü 12 ayda ACR 20 yanıtına ulaşmıştır.

Çalışma SC-I’de, subkütan olarak uygulanan abatasept, intravenöz abatasept infüzyonlarına kıyasla ACR 20 yanıtları açısından 6 aya kadar olan tedavilerde en azından eşdeğer sonuç vermiştir. Subkütan abataseptle tedavi edilen hastalar da 6. ayda, intravenöz abatasept alan hastalarla benzer ACR 50 ve 70 yanıtları sergilemiştir.

SC- I’de 169. gündeki subkütan ve intravenöz abatasept ACR 20 yanıt oranları <65 yaşındaki hastalarda sırasıyla % 78,3 (472/603 SC) ve % 76    (456/600 IV) olmuş, buna

karşın >65 yaşındaki hastalarda bu oranlar % 61,1 (55/90 SC) ve % 74,4 (58/78 IV) olmuştur (AşağıdaTablo l’ebakınız).

Tablo 1: Kontrollü Çalışmalarda Klinik Yanıtlar

Hasta Yüzdesi

p<0,05, abatasepte karşı plasebo. ** p<0,01, abatasepte karşı plasebo. *** p<0,001, abatasepte karşı plasebo.

t p <0,01, abatasept+ MTX’a karşı MTX+ plasebo i p <0,001, abatasept+ MTX’a karşı MTX+ plasebo tt p <0,05, abatasept+ MTX’a karşı MTX+ plasebo

^§ %95 CI:-4,2, 4,8 (öncedenbelirlenmiş %-7,5’luk eşdeğerlik maıjinine bağlı olarak)

§§ITT bilgisi tabloda sunulmaktadır

^a Yaklaşık 10 mg/kg’lık sabit doz (bkz. bölüm 4.2).

^b Eşzamanlı DMARD’lar şunlardan biri ya da daha fazlasıdır: metotreksat, klorokin/ hidroksiklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatiyoprin, altın, ve anakima.

^c Majör klinik yamt 6 ay boyunca devamlı olarak ACR 70 yanıtı verilmesi olarak tanımlanmıştır. ^d 6 ay soma hastalara açık çalışmaya girme fırsatı sunulmuştur. ^e DAS28-CRP Remisyonu: DAS28-CRP skoru < 2,6 olarak tanımlanır

^f Protokol başına veriler tabloda sunulmaktadır. ITT için; SC ve IV abatasept için sırasıyla n=736, 721

Çalışma II, III, ve Vl’nın açık etiketli uzantılannda, sırasıyla 5 yıl, 5 yıl ve 2 yıllık abatasept tedavi süreleri boyunca sürekli ACR 20, 50, ve 70 yanıtlan gözlemlenmiştir. Çalışma II’de, 5. yılda 270 hastada ACR yanıtları değerlendirilmiş ve %84 ACR 20 yanıtı, %61 ACR 50 yanıtı ve %40 ACR 70 yanıtı bulunmuştur. Çalışma IH’te, 5. yılda 91 hastada ACR yanıtlan değerlendirilmiş ve %74 ACR 20 yanıtı, %51 ACR 50 yanıtı ve %23 ACR 70 yanıtı tespit edilmiştir. Çalışma VI’da, 2. yılda 232 hastada ACR yanıtlan değerlendirilmiş ve %85 ACR 20 yanıtı, %74 ACR 50 yanıtı ve %54 ACR 70 yanıtı tespit edilmiştir.

Örneğin sabah sertliği gibi ACR yanıt kriterlerine dahil olmayan diğer romatoid artrit hastalık aktivitesi ölçümlerinde abatasept ile plasebodan daha fazla iyileşme görülmüştür.

DAS28 yanıtı

Hastalık aktivitesi aynca Hastalık Aktivitesi Skoru 28 (DAS28) ile değerlendirilmiştir. Çalışma II, III ve Vl’te plasebo ile karşılaştırdığında tedavi grubunda belirgin DAS düzelmesi olduğu bulunmuştur (Tablo T e bakınız).

Yalnızca yetişkinleri içeren çalışma VI’da 1. yılda metotreksat + plasebo grubu ile karşılaştırdığında (%23) abatasept + metotreksat grubunda (%41) anlamlı olarak daha yüksek oranda hastada DAS28 (CRP)-tammlı remisyon Skor < 2,6) elde edilmiştir. 365. günde abatasept grubunda gözlenen yanıt 2 yıllık süre boyunca korunmuştur.

Çalışma V: plaseboya karşı abatasept ya da infliksimab

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda abataseptin ya da infliksimabın güvenliliğini ve etkililiğini plaseboya karşı değerlendirmek için bir randomize, çift-kör çalışma yürütülmüştür (Çalışma V). 6. ayda hastalık aktivitesindeki ortalama değişiklik şeklindeki primer sonuç ölçümleri, DAS 28 bulgularının 6. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla abatasept (p<0.001) ve infliksimab ile tedavi edilen hastalarda daha üstün olduğunu göstermiştir. Çalışma V’teki ACR yanıtları DAS28 skoru ile tutarlı ve abatasept ve infliksimab için benzer olmuştur. 6. ayda, AE enfeksiyon insidansı, sırasıyla abatasept, infliksimab ve plasebo gruplan için %48,1 (75), %52,1 (86) ve %51,8 (57) ve ciddi AE enfeksiyon insidanslan, %1,3 (2), %4,2 (7) ve %2,7 (3) olarak bulunmuştur. 12. ayda, AE enfeksiyon insidansı, sırasıyla abatasept ve infliksimab gruplan için %59,6 (93), %68,5 (113) ve ciddi AE enfeksiyon insidanslan %1,9 (3), %8,5 (14) bulunmuştur. Çalışmanın açık etiketli döneminde başlangıca kıyasla 365. gün ortalama DAS 28 skorundaki düşüş (-3,06), abatasepte devam eden hastalarda 729. güne (-3,34) kadar korunmuştur. Başta infliksimab alan ve daha sonra abatasepte geçen hastalarda, ortalama DAS28 skorundaki başlangıç değerine göre düşüş 729. günde 3,29 ve 365. günde 2,48 idi.

Çalışma SC-II: abatasept - adalimumab karşılaştırması

Metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda haftada bir defa, herhangi bir abatasept yükleme dozu olmaksızın verilen subkütan abatasept ile iki haftada bir subkütan olarak verilen adalimumabın, her ikisi de MTX ile birlikte uygulanmak kaydıyla, güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için randomize, tek (araştırmacı)-kör bir eşdeğerlik çalışması gerçekleştirilmiştir (Çalışma SC-II). Primer sonlanma noktası, 12 aylık tedavi sonrasında ACR20 yanıtında, abatasept SC grubu için %64,8 (206/318) ve adalimumab SC grubu için %63,4 (208/328) oranında eşdeğerlik (önceden tanımlanmış %12’lik sınır dahilinde) göstermiş olup tedavi farkı %1,8 olmuştur [%95 güven aralığı (CI): 5,6 - 9,2], 24 aylık dönemde benzer yanıtlar alınmıştır. 24. aydaki ilgili ACR20 değerleri abatasept SC grubu için % 59,7 (190/318) ve adalimumab SC grubu için % 60,1 (197/328) olmuştur. ACR 50 ve ACR 70 için 12. Ay ve 24. Aya ait ilgili değerler tutarlı olup, abatasept ve adalimumab için benzer olmuştur. DAS28-CRP’deki başlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklikler (Standard hata: SE), 24. ayda, SC abatasept grubunda ve adalimumab grubunda sırasıyla - 2,35 (SE 0,08) [%95 CI: - 2,51, - 2,19] ve - 2,33 (SE 0,08) [%95 CI: - 2,5, - 2,17] olmuştur ve zaman içerisinde benzer değişiklikler gözlenmiştir. 24. ayda, abatasept grubundaki hastaların % 50,6’sı (127/251) [%95 CI: 44,4, 56,8] ve adalimumab grubundaki hastaların % 53,3’ü (130/244) [%95 CI: 47, 59,5] DAS 28 < 2,6 elde etmiştir. 24. ayda ve zaman içerisinde HAQ-DI ile ölçülen başlangıca göre iyileşmede abatasept SC ve adalimumab SC arasında benzerlik göstermiştir.

Güvenlilik ve yapısal hasar değerlendirmeleri birinci ve ikinci yılda yapılmıştır. Yan etkiler bakımından genel güvenlilik profili, 24 aylık dönemde iki grup arasında benzer olmuştur. 24 ay sonra, abatasept ve adalimumab ile tedavi edilen hastaların % 41,5 (132/318) ve %50 (164/328)’sinde yan etkiler bildirilmiştir. İlgili grubun % 3,5 (11/318) ve % 6,1 (20/328)’inde ciddi yan etkiler bildirilmiştir. 24. ayda, abatasept ile tedavi edilen hastaların % 20,8 (66/318)’i ve ve adalimumab ile tedavi edilen hastaların % 25,3 (83/328)’ünde tedavi kesilmiştir.

SC-II’de, 24 aylık dönemde haftada bir kez abatasept SC ile tedavi edilen hastaların % 3,8 (12/318)’inde ciddi infeksiyon bildirilmiştir, hiçbirinde ilacın kesilmesine neden olmamıştır. Bu oran iki hafta da bir kez adalimumab SC ile tedavi edilen hastalarda % 5,8 (19/328) olmuş ve ilacın 9 hastada kesilmesine yol açmıştır.

Lokal enjeksiyon yeri reaksiyonlarının sikliği;- abatasept SC ve adalimumab SC için, sırasıyla, 12. ayda % 3,8 (12/318) ve % 9,1 (30/328) (p= 0,006) ve 24. ayda % 4,1 (13/318) ve % 10,4 (34/328) olmuştur. 2 yıllık çalışma süresi boyunca, abatasept SC ve adalimumab SC ile tedavi edilen hastaların, sırasıyla % 3,8 (12/318) ve % 1,5 (5/328)’inde, şiddeti hafif ila orta arasında değişen otoimmün bozukluklar (ör: psoriazis, Raynaud fenomeni, eritem nodosum) bildirilmiştir.

Radyografık yanıt

Çalışma II, VI ve SC-II’de iki yıllık bir dönemde radyografık olarak eklemlerdeki yapısal zararlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Genant modifıye total Sharp skoru (TSS) ile komponentleri olan erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) skoru kullanılarak ölçülmüştür.

Çalışma II’de, 12 aylık tedaviden sonra abatasept/metotreksat yapı zararının progresyonunun hızını plasebo/metotreksata kıyasla düşürmüştür. Abatasepte randomize edilen hastalarda 2. yılda yapısal hasar progresyonunun hızı 1. yılda olduğundan anlamlı oranda daha düşük bulunmuştur

(p<0,0001).

Çalışma VFda 12. ayda abatasept+metotreksat verilen hastaların %61    (148/242) ve

metotreksat+plasebo verilen hastaların %53’ünde (128/242) hiç ilerleme görülmemiştir (TSS <0).

SC-II Çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografık olarak değerlendirilmiş ve van der Heijde-Değiştirilmiş Toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve bileşenlerinde başlangıca kıyasla değişiklik olarak ifade edilmiştir. Her iki tedavi grubunda da 24 aya kadar benzer inhibisyon gözlenmiştir; abatasept (n=257) ve adalimumab (n=260) gruplan için sırasıyla (mTSS (ortalama ± standart sapma [SS] = 0,89 ± 4,13’e karşı 1,13 ±8,66), erozyon skoru (0,41 ± 2,57’ye karşı 0,41 ± 5,04) ve JSN skoru (0,48 ± 2,18’e karşı 0,72 ± 3,81)).

Fiziksel Fonksiyon Yanıtı

Çalışma SC-Fde 6. ayda ve sonrasında HAQ-DI ile ölçülen başlangıç değerine göre iyileşme, subkütan ve intravenöz uygulamada benzer oranlarda bulundu.

Sağlığa bağlı sonuçlar ve yaşam kalitesi

Sağlığa bağlı yaşam kalitesi değerlendirmesi Çalışma II ve IlI’te 6. ayda ve Çalışma II’de 12. ayda SF-36 anketi ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda gerek SF-36’nm 8 alanının tümünde gerekse Fiziksel Komponent Özeti (PCS) ve Mental Komponent Özeti (MCS)’nde abatasept grubunda plasebo grubu ile karşılaştırılınca klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Çalışma VI’da PCS ve MCS açısından düzelme metotreksat + plasebo grubuna kıyasla abatasept + metotreksat grubunda 12. ayda gözlenmiş ve 2 yıllık süre boyunca korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Emilim:

Abataseptin intravenöz uygulama sonrasına kıyasla subkütan uygulaması sonrasındaki biyoyararlammına yönelik (%90 güven aralığında) geometrik ortalama tahmini %78,6’dır (%64,7, %95,6). 85 günlük tedavi sonrasındaki kararlı durumda ortalama (Aralık) Cmin ve Cmaks sırasıyla, 32,5 mcg/ml (6,6’dan 113,8 mcg/ml’ye) ve 48,1 mcg/ml (9,8’den 132,4 mcg/mFye) olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım hacmi için ortalama değerler (0,11 1/kg) subkütan ve intravenöz uygulama arasında benzer olmuştur.

Biyotransformasvon:

İnsanlarda abataseptin metabolizmasını ve metabolizma yolaklarını değerlendirmek ya da abataseptin diğer moleküllerle ilaç-ilaç etkileşim potansiyelini tespit etmek üzere klinik farmakoloji çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Terapötik proteinler kendi amino asit bileşenlerine ayrıştığından ve bu amino asitler daha sonra diğer proteinlere dönüştürüldüğünden, terapötik proteinler için genellikle metabolizma çalışmaları gerçekleştirilmem ektedir.

Birçok terapötik protein gibi, abatasept, sterik ve hidrofılik nedenlerle karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez. Bu nedenle, abataseptin karaciğer sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen moleküllerle anlamlı etkileşimler göstermesi beklenmez.

Eliminasvon:

Sistemik klerensi (0,28 ml/h/kg) ve terminal yarı-ömür (14,3 gün) parametrelerine yönelik ortalama değerler subkütan ve intravenöz uygulamalar arasında benzerlik göstermiştir.

İntravenöz verilerle tutarlı olarak, subkütan abataseptin RA hastalarında popülasyon farmakokinetik analizleri, vücut ağırlığının artmasıyla birlikte abataseptin klerensinin arttığını ortaya çıkarmıştır. Yaş ve cinsiyet (Vücut ağırlığına göre ayarlandığında) görünen klerensi etkilememiştir. Eşzamanlı MTX, NSAİİ’ler, kortikosteroidler ve TNF-antagonistlerinin kullanımı abataseptin görünen klerensini etkilememiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Subkütan uygulamayı takiben abatasept, doğrusal farmakokinetik sergilemiştir.

Abatasept monoterapi sinin intravenöz yükleme olmadan subkütan uygulamasının immünoj eni site üzerindeki etkisini belirlemek için tek bir çalışma yapılmıştır. İntravenöz yükleme dozu uygulanmadığında, 2 haftalık dozlam sonrası 12,6 mcg/mFlık bir ortalama en düşük konsantrasyona ulaşılmıştır. Bu çalışmadaki zamanla meydana gelen etkililik yanıtı intravenöz yükleme dozu içeren çalışmalarla tutarlı görünmüştür. Ancak, intravenöz yüklemenin olmamasının etkililik başlangıcı üzerindeki etkisi resmi olarak çalışılmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Subkütan abataseptin çocuklarda ve adolesanlarda farmakokinetiği çalışılmamıştır. Böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin abatasept farmakokinetiği üzerindeki etkilerini incelemek üzere resmi çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abatasept ile yapılan bir dizi in vitro çalışmada hiçbir mutajenisite ya da klastojenisite gözlenmemiştir. Bir fare karsinoj eni site çalışmasında malign lenfoma ve meme tümörü (Dişilerde) insidansında artış olmuştur. Abatasept ile tedavi edilen farelerde gözlenen lenfoma ve meme tümörü artışları uzun dönem immunomodülasyonda sırasıyla fare lösemi virüsü ve fare meme tümörü virüsü kontrolündeki düşüş ile bağlantılı olabilir. Cynomolgus maymunlarında yapılan bir yıllık bir toksisite çalışmasında abatasept hiçbir anlamlı toksisite ile ilişkilendirilmemiştir.

Reversibl farmakokinetik etkiler serum immunoglobulin G’de minimal geçici düşüşler ve dalakta ve/veya lenf nodüllerinde germinal merkezlerde minimal ilâ şiddetli lenfoid boşalmalar olmuştur. İmmun sistemleri baskı altındaki maymunlarda lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs (Lymphocryptovirus) bu hayvanlarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın kapsadığı süre boyunca immun sistemi suprese edilen maymunlarda bu tür lezyonlara yol açtığı bilinen bir virüs olan lenfokriptovirüsün varlığına rağmen, hiçbir lenfoma belirtisi ya da preneoplastik morfolojik değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulguların ORENCIA’nm klinik kullanımı ile ilgisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda abataseptin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir istenmeyen etkisi olmamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda 10 mg/kg insan dozunun 20 ila 30 katı dozlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları yürütülmüş ve yavrularda hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Sıçanlara ve tavşanlara EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 29 katma kadar dozlar uygulanmıştır. Abataseptin sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda abatasept ile yapılan bir pre ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg, yani EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 3 katı dozlarda abatasept verilen annelerin yavrularında hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. EAA bazlı 10 mg/kg insan dozunun 11 katı olan 200 mg/kg’lık dozda immun fonksiyonda sınırlı değişiklikler (Dişi yavrularda T-hücresine bağımlı ortalama antikor yanıtında 9 kat artış ve 10 erkekten 1 dişi yavruda tiroid enflamasyonu ve bu dozda değerlendirilen 10 dişi yavru) gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyonda kullanım için önemli klinik dışı çalışmalar

Abatasept verilen sıçanlarda yapılan çalışmalar ölüme neden olan düşük bir enfeksiyon insidansı dahil immün sistem anomalileri göstermiştir (Juvenil sıçanlar). Buna ek olarak tiroit ve pankreas enflamasyonu abatasept verilen juvenil ve erişkin sıçanlarda yaygın şekilde görülmüştür. Juvenil sıçanların lenfositik tiroit enflamasyonuna daha duyarlı olduğu düşünülmüştür. Erişkin fare ve maymunlarda yapılan çalışmalar benzer bulgular göstermemiştir. Juvenil sıçanlarda gözlenen fırsatçı enfeksiyonlara artan duyarlılığın bellek yanıtın gelişiminden önce abatasept maruziyetiyle ilişkili olması muhtemeldir. Bu bulguların 6 yaşın üstündeki insanlar için önemi bilinmemektedir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.