ORGALUTRAN 0.25 mg/0.5 ml 1 hazır şırınga Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamik hormon ve analogları, anti-gonadotropin salgılatıcı hormon;

ATC kodu: H01CC01

ORGALUTRAN, hipotalamik-hipofizer-gonadal ekseni hipofiz bezindeki GnRH reseptörlerine kompetitif olarak bağlanmak suretiyle etkileyen bir GnRH antagonistidir. Bunun sonucunda endojen gonadotropinler, GnRH agonistlerinin yol açtığı başlangıç stimülasyonu olmaksızın hızlı, belirgin ve geri dönüşümlü bir şekilde baskılanmaktadır. 0,25 mg ORGALUTRAN dozlarının dişi gönüllülerde multipl alımını takiben, serum LH, FSH ve Ekonsantrasyonları, enjeksiyondan 4, 16 ve 16 saat sonra maksimum derecede sırasıyla % 74, % 32 ve % 25 azalmıştır. Son enjeksiyondan sonraki iki gün içerisinde serum hormon düzeyleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür.

Kontrollü over stimülasyon yapılan hastalarda ORGALUTRAN tedavisinin ortalama etki süresi 5 gündür. ORGALUTRAN tedavisi sırasında, ortalama LH artış (> 10 IU/L) insidansı, progesteron yükselmesi (> 1 ng/ml) ile birlikte % 0,3-1,2 iken GnRH agonisti tedavisi alan hastalarda % 0,8 dir. Özellikle yüksek cevap verenlerde 6. gün stimülasyonu sırasında ORGALUTRAN'a başlamadan önce erken LH artışları görülmüştür, fakat bu klinik sonucu etkilememiştir. Bu hastalarda LH üretimi ilk ORGALUTRAN kullanımının ardından hızla baskılanır. Vücut ağırlığı yüksek kadınlarda (> 80 kg) LH ve Progesteron artış insidansında bir artış eğilimi olduğu gösterilmiş ama bunun klinik sonuç üzerinde etkisi gözlenmemiştir. Ancak şu ana kadar tedavi edilen hastaların sayısının az olması nedeniyle, etki gözardı edilemez.

Yüksek bir over yanıtı durumunda, erken foliküler fazda gonadotropinlere yüksek oranda maruz kalma ya da yüksek over yanıt verebilirliği sonucunda, erken LH artışları stimülasyonun 6. gününden daha erken ortaya çıkabilir. ORGALUTRAN tedavisinin 5. günde başlatılması, klinik sonuçları etkilemeden erken LH yükselmelerini önleyebilir.

ORGALUTRAN FSH ile kontrollü çalışmalarında, GnRH agonistinin uzun protokolünü referans alarak, ORGALUTRAN tedavisi stimülasyonun ilk günlerinde daha hızlı foliküler büyüme ile sonuçlanmış, fakat büyüyen foliküllerin en son kohortu hafifçe daha düşük ve ortalama olarak daha az östradiol üretmiştir. Folikül gelişiminin farklı biçimde olduğu bu durumda FSH doz ayarı dolaşımdaki östradiol düzeyine göre değil, gelişen foliküllerin sayısına ve büyüklüğüne göre yapılmalıdır. Korifollitropin alfa ile GnRH antagonistinin veya uzun agonist protokolünün kullanılmasına benzer karşılaştırmalı çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

0,25 mg'lık tekli bir subkütan uygulamayı takiben ganireliks serum düzeyi hızla artmaktadır. Yaklaşık 15 ng/ml'lik (C) doruk seviyesine 1-2 saat (t) içerisinde ulaşmaktadır.

Çoklu subkütan ORGALUTRAN uygulamasını takiben (günde tek enjeksiyon) farmakokinetik özellikleri tekli subkütan doza benzemektedir. 0,25 mg/gün dozunda mükerrer uygulamayı takiben yaklaşık 0,6 ng/ml'lik kararlı durum düzeyine 2-3 gün içerisinde ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Farmakokinetik analizler vücut ağırlığı ile ORGALUTRAN serum konsantrasyonları arasında ters ilişki olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Plazmadaki majör dolaşan komponent ganireliks'tir. Ganireliks aynı zamanda idrardaki ana bileşiktir. Dışkıda sadece metabolitler bulunmaktadır. Metabolitler ganireliksin sınırlı alanlarda enzimatik hidrolizi ile oluşmuş küçük peptit fragmanlarıdır. ORGALUTRAN'ın insanlardaki metabolit profili hayvanlardakine benzer niteliktedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 13 saat ve klerensi yaklaşık 2,4 L/saat düzeyindedir. Eliminasyon dışkı (yaklaşık % 75) ve idrar (yaklaşık % 22) yoluyla olur. ORGALUTRAN'ın subkutan uygulamayı takiben biyoyararlanımı yaklaşık % 91'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler güvenilirlik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite açısından insanlar için hiçbir özel tehlike göstermemektedir.

Ganireliks ile yapılan üreme çalışmalarında sıçanlarda subkütan 0,1-10,0 mikrogram/kg/gün dozunda, tavşanlarda 0,1 – 50 mikrogram/kg/gün dozunda, yüksek doz gruplarında yavru resorpsiyon oranında bir artış gözlenmiştir. Hiçbir teratojenik etki görülmemiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.