OSIBAN 6 mg/6 ml IV inf. için kon. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Bifosfonatlar ATC kodu : M05BA06

İbandronik asit, kemik üzerinde spesifik olarak rol alan bifosfonat grubundandır. Kemik dokularındaki selektif etkileri bifosfonatların kemik minerallerine olan yüksek ilgisinden kaynaklanır. Bifosfonatlar halen tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile osteoklast aktivitesini inhibe ederek etki gösterirler.

In vivo olarak ibandronik asit, gonadal fonksiyonların durması, retinoidler, tümörler veya tümör ekstrelerinden kaynaklanan deneysel olarak indüklenmiş kemik yıkımını önler. Endojen kemik rezorbsiyonun inhibisyonu 45Ca kinetik çalışmaları ve kemik ile birleşen radyoaktif tetrasiklin salınımı ile de kanıtlanmıştır.

İbandronik asidin, farmakolojik olarak etkin dozların çok üstünde dozlarda, kemik mineralizasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İbandronat sodyum, beyaz veya hemen hemen beyaz kristal tozdur. Suda serbest çözünür, genel organik çözücülerde çözünmez

Dağılım:

İlk sistemik maruziyet sonrası, ibandronik asit hızla kemiğe bağlanır veya idrarla atılır. İnsanlarda görülen terminal dağılım hacmi en az 90 L’dir ve kemiğe ulaşan dozun dolaşımındaki dozun %40-50’si olduğu tahmin edilmektedir. İnsan plazmasındaki proteinlere bağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87’dir. Bu nedenle yer değiştirmeye bağlı olarak ortaya çıkan ilaç-ilaç etkileşmesi potansiyeli düşüktür.

Biyotransformasyon:

İbandronik asidin hayvanlarda veya insanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Gözlenen yarı ömür aralığı geniştir ve doz ile deney duyarlılığa bağlıdır; ancak terminal yarı ömür genellikle 1-60 saat aralığındadır. Bununla birlikte, başlangıçtaki plazma seviyeleri hızla düşerek, intravenöz veya oral uygulamadan sonra sırasıyla 3-8 saat içinde doruk değerlerin %10’una ulaşır. Metastatik kemik hastalığı olan hastalara, 48 hafta boyunca 4 haftada bir ibandronik asit intravenöz infüzyon uygulandığında, sistemik akümülasyon gözlenmemiştir.

İbandronik asidin toplam klerensi düşüktür ve ortalama değerleri 84-160 ml/dak aralığındadır. Renal klerens (postmenopozal sağlıklı kadınlarda yaklaşık 60 ml/dak), toplam klerensin %50-60’ıkadardır ve kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Görünen toplam ve reanl klerens arasındaki farkın, kemik tarafından alınan miktarı yansıttığı düşünülmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İki saat boyunca süren 2, 4 ve 6 mg ibandronik asit infüzyonu sonrasında farmakokinetik özellikler dozla orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

İbandronik asidin erkekler ve kadınlardaki biyoyararlanımı ve farmakokinetiği benzerdir.

Irk

Asyalı ve Kafkasyalılar arasında ibandronik asidin yapısında klinik olarak ilişkili etnikler arası farklılıklarla ilgili bir kanıta rastlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asit maruziyeti kreatinin klerensi (KLkr) ile ilişkilidir. Klinik farmakoloji çalışması WP18551’inde, sağlıklı gönüllülere (ortalama ölçülen KLkr=120 mL/dk) kıyasla hafif (ortalama ölçülen KLkr=68.1 mL/dk)ve orta (ortalama ölçülen KLkr=41.2 mL/dk) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, 6 mg’lık tek dozun intravenöz uygulaması sonrası (15 dakikalık infuzyon), ortalama AUC0-24 (eğri altında kalan alan) değeri sırasıyla %14 ve %86 artmıştır. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama Cmaks (maksimum konsantrasyon) artmazken, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda %12 oranında artmıştır. Maruziyette artışla ilişkili olarak, tolere edilebilirlikte bir azalma olduğuna dair kanıt yoktur. Ancak kemik metastazlı meme kanseri hastalarında iskelet ile ilgili olayların önlenmesi tedavisi sırasında, doz veya infüzyon zamanında bir düzenleme tavsiye edilir

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asidin farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. İbandronik asit metabolize olmadığı, fakat renal atılım ve kemiğe alım yolu ile temizlendiği için, karaciğerin ibandronik asidin klerensinde belirgin bir rolü bulunmamaktadır. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ayrıca ibandronik asidin proteine bağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87 olduğundan, şiddetli karaciğer hastalığında gözlenen hipoproteineminin, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı artışlara yol açması mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon

18 yasından küçük hastalarda, OSİBAN’ın kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda klinik kullanımla düşük bağlantı olasılığını işaret eder şekilde, hayvanlardaki toksik etki maksimum insan maruziyetinin aşıldığı dozlarda görülmüştür. Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, sistemik toksisitenin ilk hedef organı böbrek olarak tespit edilmiştir.

Karsinojenik potansiyele dair hiçbir belirti görülmemiştir. Genotoksisite testleri sonucunda ibandronik asidin genetik aktivitelere etkisi olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

İntravenöz uygulama yapılan fare ve tavşanlarda ibandronik asit için direk fetal toksisite veya teratojenik etki gözlenmemiştir. İbandronik asit için reprodüktif toksisite çalışmalarında farelerde görülen advers etkiler bu ilaç sınıfı (bifosfonatlar) için beklenenlerdir. Bu etkiler, farelerde F1 yavrularda implantasyon yerlerinde azalma, doğal iletim (distosi) ile karışma, iç organlara ait değişiklikler (renal pelvis üreter sendromu) ve dış anormallikleri içermektedir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.