OSTEZOLEN 4 mg/5 ml IV inf. için konsantre çöz. içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Bifosfonat ATC Kodu: M05BA08

Zoledronik Asit, bisfosfonatların başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfın üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir.

Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe etmektedir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli antitümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur.

In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun kemik iliğindeki mikroortamın tümör büyümesine daha az uygun hale getirecek şekilde inhibisyonu, anti -anjiyonik aktivite ve ağrıya karşı aktivite.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır. Dağılım:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozda 5 ve 15 dakikalık infüzyonları, aşağıdaki, doza bağımlı olmadığı saptanan farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başlandıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, İnfüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin < %10’una ve 24 saat sonra da <%1’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir periyot olmuştur. Biyotransformasyon:

Zoledronik Asit biyotransformasyon geçirmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: t1/2a 0.24 ve t
1/2p 1.87 saatlik yarı ömürler, ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t 1/2y 146 saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır. Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır.

Toplam vücut klerensi 5.04± 2.5 L/saattir, dozdan bağımsızdır, cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez ve plazma proteinlerine bağlanma düşüktür ( yaklaşık %56) ve zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı biçimde pozitif bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75± 33’ünü yansıtmış ve çalışmadaki 64 kanser hastasında ortalama 84±29 ml/dak ( sınırlar 22 ila 143 ml/ dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20ml/dak (ağır böbrek bozukluğu) ya da 50ml/dak (orta düzeyde böbrek bozukluğu) olan bir hasta için bu uyan tahmini zoledronik asit klerensi 84ml/dak ’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72’si olmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veriler vardır.

Karaciğer Yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Standart karsinojenisite biyoassay çalışmaları farelerde ve sıçanlarda yapılmıştır. Farelere 0.1, 0.5 veya 2.0 mg/kg/gün oral yoldan zoledronik asit verilmiştir. Tüm tedavi gruplarında Harderian bezi adenomları insidansında artış olmuştur. Sıçanlara oral yoldan 0.1,0.5 veya 2.0 mg/kg/gün zoledronik asit verilmiştir. Tümor insidansında artış gözlenmemiştir.

Mutajenite

Ames bakteriyel mutajenite testinde, Çin Hamster’ı over hücre testinde, Çin hamster’ı gen mutasyon testinde zoledronik asit genotoksik değildi. Ayrıca in vivo sıçan mikronukleus testinde genotoksik değildir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.