5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullaným için antiviral, nükleozid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF07

Etki mekanizmasý ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoðu olan etkin madde tenofovire dönüþtürülür. Tenofovir daha sonra yapýsal olarak eksprese edilen hücresel enzimler aracýlýðýyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüþtürülür. Tenofovir difosfatýn intrasellüler yarý ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doðal deoksiribonükleotid substratý ile doðrudan baðlanma yarýþýna girerek HIV-l revers transkriptaz ve HBV polimerazlarý inhibe eder ve DNA‟ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandýrýr. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar alfa, beta ve gama‟nýn zayýf bir inhibitörüdür. 300 mcgmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiþtir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite: HIV-1'nin doðal tip laboratuvar suþunun %50

inhibisyonu (IC) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 mikromol/L, PBMC'Ierdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlarýna karþý ise 1,1 mikromol/L'dir. Tenofovir ayrýca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O'ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIV'a karþý etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde 4,9 mikromol/L'lik IC ile HIV-2'ye karþý in vitro aktivite gösterir.

Direnç: Tenofovire duyarlýlýðý azalmýþ HIV-l suþlarý ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak ve bazý hastalarda seçilmiþtir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonu barýndýran suþlarý bulunan, daha önce antiretroviral almýþ hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almýþ hastalardaki klinik çalýþmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suþlarýna karþý 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi deðerlendirilmiþtir. Sonuçlar, HIV‟leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoguyla iliþkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastalarýn, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarýnýn azaldýðýný göstermiþtir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratýn tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiþ HIV-l ile enfekte yetiþkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-l ile enfekte yetiþkinlerdeki 48 haftalýk ve 144 haftalýk çalýþmalarda gösterilmiþtir.

GS-99-907 çalýþmasýnda, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiþtir. Baþlangýçtaki ortalama CD4 hücre sayýmý 427 hücre/mm, baþlangýçtaki ortalama plazma HIV-l RNA düzeyi 3,4 log kopya/ml (hastalarýn %78'inin 5.000 kopya/ml'den az viral yükü vardýr) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5,4 yýldýr. 253 hastadan alýnan HIV izolatlarýnýn baþlangýç genotopik analizi, hastalarýnýn %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile iliþkili HIV-l direnç mutasyonlarýnýn bulunduðunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile iliþkili mutasyonlar bulunduðunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile iliþkili mutasyonlar bulunduðunu ortaya koymuþtur.

24. haftada, log plazma HIV-l RNA düzeylerindeki baþlangýca göre zaman aðýrlýklý ortalama deðiþim (DAVG), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kiþiler için

-0,03 log kopya/ml ve -0,61 log kopya/ml'dir (p < 0,0001). CD4 sayýmý için 24. haftada (DAVG) baþlangýca göre zaman aðýrlýklý ortalama deðiþimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlý bir fark görülmüþtür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm'e karþý plasebo için -11 hücre/mm, p deðeri = 0,0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüþtür (DAVG -0,57 log kopya/ml'dir, HIV-l RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altýnda olan hastalarýn oraný sýrasýyla % 41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliþtirmiþtir.

GS-99-903 çalýþmasýnýn 144 haftalýk, çift-kör, etkin madde kontrollü fazýnda, antiretroviral

tedavi görmemiþ, HIV-l ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanýldýðýnda stavudine karþý 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiði ve güvenliliði deðerlendirilmiþtir. Baþlangýçtaki ortalama CD4 hücre sayýmý, 279 hücre/ mm'tür, baþlangýçtaki ortalama plazma HIV-l RNA düzeyi 4,91 log kopya/ml'dir, hastalarýn %19'unda semptomatik HIV-l enfeksiyonu ve %18'inde AÝDS vardýr. Hastalar baþlangýçtaki HIV-l RNA ve CD4 sayýmýna göre gruplandýrýlmýþtýr. Hastalarýn %43'ünün baþlangýçtaki viral yükü > 100.000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayýmý < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlý analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) deðiþiklik baþarýsýzlýk olarak düþünülmektedir), 48 haftalýk tedavide HIV-l RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altýnda olan hastalarýn oraný 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sýrasýyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada, HIV-l RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altýnda olan hastalarýn oraný, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sýrasýyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda % 64 ve % 63'tür.

48 haftalýk tedavide HIV-l RNA ve CD4 sayýmýnda baþlangýca göre ortalama deðiþim her iki tedavi grubunda da benzer olmuþtur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarýnda sýrasýyla -3,09 log ve -3,09 log kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm). 144 haftalýk tedavide, baþlangýca göre ortalama deðiþim her iki tedavi grubunda da benzer kalmýþtýr (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarýnda sýrasýyla - 3,07 ve -3,03 log kopya/ml; +263 ve +283 hücre/ mm). Baþlangýçtaki HIV-l RNA ve CD4 sayýmýndan baðýmsýz olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlý bir cevap elde edildiði görülmüþtür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre önemsiz derecede daha yüksek oranda K65R mutasyonu oluþmuþtur (%2,7 karþý %0,7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluþumundan önce vardýr veya mutasyon oluþumuyla birlikte ortaya çýkmýþtýr. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardýr, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasýnda ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiþtir. 144. haftaya kadar baþka hiçbir K65R gözlenmemiþtir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karþý dirence iliþkin baþka yollar olduðuna dair herhangi bir kanýt elde edilmemiþtir.

HBV ile ilgili veriler

Ýn vitro HBV antiviral aktivitesi: Tenofovirin HBV‟ye karþý in vitro antiviral aktivitesi HepG2

2.2.15 hücre dizisinde deðerlendirilmiþtir. Tenofovire yönelik EC deðerleri 0,14 ila 1,5 mcgmol/l aralýðýndadýr, CC (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) deðerleri > 100 mcgmol/l'dir.

Direnç: Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile iliþkili hiçbir HBV mutasyonu tanýmlanmamýþtýr (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslý tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile iliþkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarýný eksprese eden

HBV suþlarý, tenofovire karþý doðal tip virüsün 0,7 ila 3,4 katý arasýnda deðiþen bir duyarlýlýk göstermiþtir. Entekavire direnç ile iliþkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/l, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarýný eksprese eden HBV suþlarý, tenofovire karþý doðal tip virüsün 0,6 ila 6,9 katý arasýnda deðiþen bir duyarlýlýk göstermiþtir. Adefovir ile iliþkili direnç mutasyonlarý rtA181V ve rtN236T‟yi eksprese eden HBV suþlarý, tenofovire karþý doðal tip virüsün 2,9 ila 10 katý arasýnda deðiþen bir duyarlýlýk göstermiþtir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlý kalmýþtýr; EC deðerleri doðal tip virüsün 1,5 katýdýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratýn faydasýnýn gösteriminde, önceki tedavinin baþarýsýz olduðuna dair klinik kanýt bulunan kompanse karaciðer hastalýðý olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B‟li yetiþkinlerdeki cevaplar esas alýnmaktadýr.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamýþ, daha önce lamivudin almýþ, daha önce adefovir dipivoksil almýþ ve baþlangýçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç mutasyonlarý olan hastalarý içermiþtir. Ayrýca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiþtir.

48 haftada kompanse karaciðer hastalýðý olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174- 0102 ve GS-US-174-0103): Kompanse karaciðer hastalýðý olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karþýlaþtýrýldýðý iki randomize, faz 3 çift kör çalýþmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aþaðýdaki tabloda sunulmaktadýr. GS-US- 174-0103 çalýþmasý HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiþ) hastada gerçekleþtirilirken, GS-US-174-0102 çalýþmasý HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiþ) hastada gerçekleþtirilmiþtir.

Bu çalýþmalarýn her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiþ noktasý açýsýndan (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleþme olmadan Knodell nekroenflamatuar skorunda en az 2 puanlýk iyileþme olarak tanýmlanmaktadýr) adefovir dipivoksilden anlamlý oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrýca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karþýlaþtýrýldýðýnda, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlý oranda daha fazla hastayla iliþkilendirilmiþtir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleþme olmadan Knodell nekroenflamatuar skorunda en az 2 puanlýk iyileþme olarak tanýmlanmaktadýr) açýsýndan benzer sonuçlar elde edilmiþtir (bkz. Tablo 3).

GS-US-174-0103 çalýþmasýnda, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlý oranda daha fazla hasta normal deðerlerine dönmüþ ALT düzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybýna ulaþmýþtýr (bkz. Tablo 3).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalýþmasý (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalýþmasý (HBeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 250	10 mg adefovir dipivoksil n= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 176	10 mg adefovir dipivoksil n= 90
Tam Cevap (%)	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik Cevap (%)	72	69	74	68
Baþlangýca HBV DNA azalmasý (log kopya/ml)	-4,7*	-4	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALT	76	77	68*	54
Seroloji (%) HBeAg Kaybý/Serokonversiyon	Geçerli deðildir	Geçerli deðildir	22/21	18/18
HBsAg Kaybý/Serokonversiyon	0/0	0/0	3*/l	0/0

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karþýlaþtýrýldýðýnda HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [<29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlý oranda daha fazla hasta ile iliþkilendirilmiþtir (sýrasýyla GS-US-174- 0102 çalýþmasý; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalýþmasý; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalýþmalarý birleþtirildiðinde, baþlangýçta nükleozid deneyimi olan (n = 51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiþ (n=375) hastalar ile ALT'si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karþýlaþtýrabilir nitelikte olmuþtur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'u önceden lamivudinle tedavi edilmiþtir. Nükleozid deneyimi olan hastalarýn %73'ü ve daha önce nükleozid_tedavisi görmemiþ hastalarýn %69'u tedavide tam cevaba ulaþmýþtýr; daha önce nükleozid tedavisi görmemiþ hastalarýn %90'ý ve nükleozid deneyimi olan hastalarýn

%88'i, < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaþmýþtýr. Baþlangýçta ALT'si normal hastalarýn tamamý ve baþlangýçta ALT'si anormal hastalarýn %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaþmýþtýr.

GS-US-174-0102 ve GS-US-L74-0103 çalýþmalarýnda 48 haftayý geçen deneyim: GS-US-174- 0103 ve GS-US-I74-0103 çalýþmalarýnda, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açýk etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiþtir. GS-US-174- 0102 ve GS-US-174-0103 çalýþmalarýnda sýrasýyla hastalarýn %78‟i ve %65‟i çalýþmaya 288. haftaya kadar devam etmiþtir.

96., 144., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuþtur (bkz. aþaðýdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açýk etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240. ve 288. haftasýndaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalýþmasý (HBcAg negatif)
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n=250					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiþ n=125
Hafta	96	144	192	240	288	96	144	192	240	288
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	90	87	84	83	80	89	88	87	84	84
ALT (%) Normalize ALT	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Seroloji (%)
HBeAg kaybý/ serokonversiyonu	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
HBsAg kaybý/ serokonversiyonu	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1

n/a: uygulanamaz

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açýk etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240. ve 288. haftasýndaki etkililik parametreleri

	174-0103 Çalýþmasý (HBeAg negatif)
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n=176					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiþ n=90
Hafta	96	144	192	240	288	96	144	192	240	288
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalize ALT	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Seroloji (%)
HBeAg kaybý/ serokonversiyonu	26/ 23	29/ 23	34/ 25	38/ 30	37/ 25	24/ 20	33/ 26	36/ 30	38/ 31	40/ 31

HBsAg kaybý/ serokonversiyonu

5 /4

8/ 6

11/ 8

11/ 8

12/ 8

6/ 5

8/ 7

8/ 7

10/ 10

11/ 10

m48 haftalýk çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardýndan 240 haftalýk açýk etiketli.

n/a: uygulanamaz

Ýkili baþlangýç ve 240. hafta karaciðer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-1174- 0103 çalýþmalarýnda kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Baþlangýçta siroz olmayan hastalarýn yüzde doksan beþinde (225/237) ve baþlangýçta siroz olan hastalarýn %99‟unda (93/94) fibrozda deðiþim veya iyileþme görülmemiþtir (Ishak fibroz skoru). Baþlangýçta siroz olan 94 hastanýn (Ishak fýbroz skoru 5 veya 6) %26'sý (24), Ishak fibroz skorunda deðiþim yaþamamýþ ve %72'si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlýk düþüþ ile siroz regresyonu yaþamýþtýr.

Tablo 6: Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda baþlangýca göre 240. haftadaki histolojik cevap (%)

	174-0102 Çalýþmasý (HBeAg negatif)		174-0103 Çalýþmasý (HBeAg pozitif)
	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=250c	10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiþ n=125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=176c	10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiþ n=90
Histolojik Cevap (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-l ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim: 48 haftalýk randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalýþmasýnda (ACTG 5127 Çalýþmasý), tenofovir koluna randomize edilen yetiþkin hastalarda baþlangýçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9,45 log kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalýk verilerin bulunduðu hastalarda (n=18), baþlangýca göre serum HBV DNA'sýnda -5,74 log kopya/ml'lik ortalama bir deðiþimle iliþkilendirilmiþtir. Ayrýca, 48. haftada hastalarýn

%61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artý 200 mg emtrisitabinin etkililiði ve güvenliliði, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alýrken, persistan viremisi (HBV DNA ≥ 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalýþmada (GS-US-174-0106 Çalýþmasý) deðerlendirilmektedir. Baþlangýçta, emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilen hastalarýn %60'ýna kýyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hastalarýn %57'si önceden lamivudin ile tedavi edilmiþtir. Genel olarak 24. haftada, emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarýn %69‟una (36/52) kýyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarýn %66‟sýnda (35/53) <400

kopya/ml (< 69 IU/ml) HBV DNA ile sonuçlanmýþtýr (p = 0,672). Ayrýca, emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarýn %60‟ýna (31/52) kýyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalarýn %55‟inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (<169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiþtir (p = 0,504). Araþtýrýcýlar tedaviyi açýk etiketli emtrisitabin artý tenofovir disoproksile yoðunlaþtýrma seçeneðine sahip olduðundan, tedavi gruplarý arasýnda 24. haftadan sonra karþýlaþtýrmalarýn yorumlanmasý zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin deðerlendirildiði uzun süreli çalýþmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciðer hastalýðý olan hastalarda deneyim

GS-US-174-0108 Çalýþmasý, dekompanse karaciðer hastalýðý olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratýn (n = 45) emtrisitabin+ tenofovir disoproxil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliðini ve etkililiðini deðerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalýþmadýr. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, baþlangýçta hastalarýn ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru 7,2, ortalama HBV DNA'sý 5,8 log kopya/ml ve ortalama serum ALT deðeri 61 U/L olmuþtur. Hastalarýn yüzde kýrk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylýk lamivudin deneyimi, hastalarýn %20„sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20) baþlangýçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonlarý vardýr. Ortak birincil güvenlilik sonlaným noktalarý, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde ≥0,5 mg/dl'lik doðrulanmýþ artýþ veya serum fosfat düzeyinde

<2 mg/dl‟lik doðrulanmýþ düþüþ olmuþtur.

CPT skorlarý ≤ 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74‟u (29/39) ve emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94‟u (33/35), 48 hafta tedaviden sonra HBV DNA <400 kopya/ml elde etmiþtir.

Genel olarak, bu çalýþmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata kýyasla emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumaratýn karþýlaþtýrmasýna iliþkin kesin bir sonuca varýlamayacak kadar sýnýrlýdýr (bkz. aþaðýdaki Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalýþmasý
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45)	Emtrisitabin 200 mg/ tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45)	Entekavir (0,5 mg veya 1 mg) n = 22

Tolere edilebilirlik baþarýsýzlýðý (tedavi ile ortaya çýkan AE nedeniyle çalýþma ilacýnýn kalýcý olarak kesilmesi) n (%)	3 (%7)	2 (%4)	2 (%9)
Serum kreatininde baþlangýca göre ≥0,5 mg/dl'lik doðrulanmýþ artýþ veya <2 mg/dl'lik doðrulanmýþ serum fosfat n (%)	4 (%9)	3 (%7)	1 (%5)
HBV DNA n (%) <400 kopya/ml n (%)	31/44 (%70)	36/41 (%88)	16/22 (%73)
ALT n (%) Normal ALT	25/44 (%57)	31/41 (%76)	12/22 (%55)
CPT'de baþlangýca göre ≥2 puanlýk düþüþ n (%)	7/27 (%26)	12/25 (%48)	5/12 (%42)
CPT skorunda baþlangýca göre ortalama deðiþim	-0,8	-0,9	-1,3
MELD skorunda baþlangýca göre ortalama deðiþim	-1,8	-2,3	-2,6

GS-US-174-0108 çalýþmasýnda 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarýda býrakma/geçiþ = baþarýsýzlýk analizi kullanýldýðýnda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %76'sý (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBV DNA <400 kopya/ml elde etmiþtir.

96.haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim: 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiði ve güvenliliði, kompanse karaciðer hastalýðý, viremi (HBV DNA ³1000 IU/ml) ve lamivudine dirence iliþkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/- rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift kör bir çalýþmada (GS-US-174-0121) deðerlendirilmiþtir. Yalnýzca beþinde baþlangýçta adefovir ile iliþkili direnç mutasyonlarý görülmüþtür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 ve

emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetiþkin gönüllü randomize edilmiþtir. Baþlangýç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasýnda benzer olmuþtur: Baþlangýçta gönüllülerin %52,5'i HBeAg negatif, %47,5'u HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6,5 log kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuþtur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126‟sýnda (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALT normalizasyonu görülmüþtür. Emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden 52'sinde (% 63) ALT normalizasyonu görülmüþtür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%15) HBeAg kaybý görülmüþ ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüþtür. Emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybý görülmüþ ve 68 gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüþtür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybý veya anti- HBs‟ye serokonversiyon görülmemiþtir. Emtrisitabin artý tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybý görülmüþtür.

Klinik Direnç:

Baþlangýçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiþ ve ardýndan açýk etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki baþlangýca göre genotipik deðiþimler açýsýndan deðerlendirilmiþtir. 48 (n=39), 96 (n=24), 144. (n=6), 192 (n=5), 240. (n=4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA>400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapýlan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik deðerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile iliþkili hiçbir mutasyonun geliþmediðini göstermiþtir.

Baþlangýçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiþ ve ardýndan açýk etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki baþlangýca göre genotipik deðiþimler açýsýndan deðerlendirilmiþtir. 48 (n=16), 96 (n=5), 144. (n=1), 192 (n=2) ve 240. (n=1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapýlan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik deðerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile iliþkili hiçbir mutasyonun geliþmediðini göstermiþtir.

GS-US-174-0108 Çalýþmasýnda 45 hasta (baþlangýçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonlarý olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almýþtýr. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili baþlangýç ve tedavi sýrasýndaki HBV izolatlarýndan elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile iliþkilendirilen bir aminoasit substitusyonu belirlenmemiþtir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleþtirilmiþtir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile iliþkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiþtir.

GS-US-174-0121 çalýþmasýnda baþlangýçta lamivudin direnç substitüsyonlarý olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almýþtýr. Tenofovir disoproksil fumarat alýrken son zaman noktalarýnda HBV DNA düzeyi>400 kopya/ml olan 9 hastadan 6‟sý için, ikili baþlangýç ve tedavi sýrasýndaki HBV izolatlarýndan elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile iliþkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiþtir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalýþmasýnda 52 hasta (baþlangýçta lamivudine direnç mutasyonlarý olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almýþtýr. Genotipik deðerlendirmeler, 48. haftada (n=6) ve 72. haftada (n=5) HBV DNA'sý > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapýlmýþtýr. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile iliþkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiþtir.

Pediyatrik popülasyon

HIV-1: GS-US-104-0321 çalýþmasýnda, HIV-1 ile enfekte olmuþ ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaþ arasýnda 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi (OBR) ile kombine halde tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almýþlardýr. Çalýþmadaki sýnýrlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratýn plaseboya kýyasla bir faydasý gösterilmemiþtir. Bununla birlikte, yetiþkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karþýlaþtýrmalý farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru - 1,004 ve -0,809 idi ve total vücut KMY Z skoru baþlangýçta, sýrasýyla -0,866 ve -0,584 idi. 48. haftada deðiþiklikler (çift kör faz sonu) ortalamasý ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebo gruplarý için toplam vücut KMY Z skoru -0,215 ve -0,165 lomber KMY Z skoru, ve - 0,254 ve -0,179 idi. KMY kazanç ortalama oraný plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubunda daha azdý. 48. haftada, altý tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybý (>%4 kaybý olarak tanýmlanýr) vardý. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasýnda, KMY Z skorlarý toplam vücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldý.

GS-US-104-0352 çalýþmasýnda, daha önce tedavi almýþ ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiþ 2 ila <12 yaþýndaki 97 hasta, stavudin veya zidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile deðiþtirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyunca orijinal rejimlerine devam etmeye (n = 49) randomize edilmiþtir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastalarýn %83‟ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastalarýn %92‟sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonlarý olmuþtur.

48. haftada <400 kopya/ml düzeyini koruyan hastalarýn oranýndaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayýda hastanýn tedaviyi býrakmasýndan kaynaklanmýþtýr. Eksik veriler hariç tutulduðunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastalarýn %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastalarýn %94'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonlarý olmuþtur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiþtir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, baþlangýçta ortalama lomber omurga KMY Z skoru baþlangýçta sýrasýyla -1,034 ve -0,498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise

-0,471 ve -0,386 olmuþtur. 48. haftadaki (randomize fazýn sonu) ortalama deðiþimler, tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin gruplarý için sýrasýyla lomber omurga KMY Z skorunda 0,032 ve 0,087 ve total vücut KMY Z skorunda -0,184 ve -0,027 olmuþtur. 48. haftada lomber omurga kemiði kazancýnýn ortalama oraný, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuþtur. Toplam vücut kemik kazancý, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kýyasla daha az olmuþtur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlý (> %4) lomber omurga KMY kaybý görülmüþ, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiþtir. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorlarý lomber omurga için - 0,012 ve toplam vücut için -0,338 azalmýþtýr. KMY Z skorlarýnda boy ve aðýrlýða göre düzeltilme yapýlmamýþtýr.

GS-US-104-0352 çalýþmasýnda, tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlý advers reaksiyonlar nedeniyle çalýþmadan çekilmiþtir (medyan tenofovir disoproksil fumarata maruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B: GS-US-174-0115 çalýþmasýnda, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA

≥105 kopya/ml, yüksek serum ALT (≥2 xULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmiþi] 12 ila <18 yaþýndaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiþtir. Gönüllüler daha once tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiþ olmalýdýr; ancak interferon bazlý rejimler (taramadan >6 ay once) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen baþka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 ay önce) almýþ olabilir. 72. Haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastalarýn

%88'inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastalarýn %0'ýnda (0/54) HBV DNA <400 kopya/mL olmuþtur. Plasebo grubunda %31'e (13/42) kýyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarýn %74'ü (26/35) 72. haftada normalize edilmiþ ALT'ye sahip olmuþtur. Daha önce nükleoz(t)id almamýþ (n = 20) ve nükleoz(t)id almýþ (n = 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen yanýt karþýlaþtýrýlabilir nitelikte olmuþtur. Daha önce nükleoz(t)id almamýþ hastalarýn %95'i, nükleoz(t)id almýþ hastalarýn %84'ü ve lamivudine dirençli hastalarýn %83'u, 72. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaþmýþtýr. Daha önce nükleoz(t)id almýþ olan 32 hastanýn 31'i daha önce lamivudin almýþtýr. 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastalarýn (HBV DNA <10 kopya/ml, serum ALT >1,5 x ULN) %96‟sýnda (27/28) ve plasebo grubundaki hastalarýn %0'ýnda (0/32) HBV DNA <400 kopya/ml olmuþtur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kýyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immun- aktif hastalarýn %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT‟ye sahip olmuþtur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lýk artýþ þeklindeki birincil güvenlilik sonlaným noktasýný karþýlamamýþtýr. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alan

gönüllülerde, baþlangýçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sýrasýyla -0,43 (0,764) ve -0,28 (0,813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sýrasýyla -0,2 (1,126) ve -0,26 (0,878) olmuþtur. Baþlangýçtan 72. haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama (SD) deðiþiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0,05 (0,31) ve plasebo alan gönüllülerde 0,07 (0,377) olmuþtur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalama deðiþiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0,15 (0,379) ve plasebo alan gönüllülerde 0,06 (0,361) olmuþtur. KMY Z skorlarýnda boy ve aðýrlýða göre düzeltilme yapýlmamýþtýr. Baþlangýçtan 72. haftaya kadar tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artýþý, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde sýrasýyla %2,84 ve

%4,95 olmuþtur. Tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artýþý plasebo alan gönüllüyle karþýlaþtýrýldýðýnda sýrasýyla %2,53 ve %3,19 daha düþüktür. Tenofovir disoproksil fumarat grubunda 3 gönüllünün ve plasebo grubunda 2 gönüllünün omurga KMY'sinde >%4'lük azalma görülmüþtür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hýzla tenofovir ve formaldehide dönüþen, suda çözünen bir ester ön ilaçtýr.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileþen tenofovir difosfata dönüþür. Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratýn oral uygulanmasýndan sonra,

tenofovir disoproksil fumarat hýzla emilir ve tenofovire dönüþtürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanmasý, sýrasýyla 326 (%36,6) ng/ml, 3324 (%41,2) ng.saat/ml ve 64,4 (%39,4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayýsý (CV) %'si) tenofovir C, EAA ve C deðerleriyle sonuçlanmýþtýr. Maksimum tenofovir konsantrasyonlarý, aç karnýna doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alýndýðýnda iki saat içinde gözlenmiþtir. Açlýk halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanýmý yaklaþýk %25'tir. Yað içeriði yüksek yemek, tenofovir EAA'ýnda yaklaþýk %40 ve C'ta yaklaþýk %14'lük bir artýþla oral biyoyararlanýmý artýrmýþtýr. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratýn hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasýnýn tenofovirin farmakokinetiði üzerinde anlamlý bir etkisi olmamýþtýr. Tenofovir disoproksil fumaratýn ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C 213 ila 375 ng/ml arasýnda deðiþmiþtir.

Daðýlým:

Ýntravenöz uygulama sonrasýnda, tenofovirin kararlý durum daðýlým hacminin yaklaþýk 800 ml/kg olduðu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratýn oral uygulanmasýndan sonra tenofovir, böbrek, karaciðer ve baðýrsak içeriði gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda daðýlmaktadýr (klinik öncesi çalýþmalar). 0,01 ila 25 mcg/ml tenofovir konsantrasyonu aralýðýnda tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein baðlanmasý sýrasýyla %07 ve %7,2'den daha azdýr.

Biyotransformasyon:

Ýn vitro çalýþmalar, tenofovir disoproksil fumaratýn veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratlarý olmadýðýný belirlemiþtir. Ayrýca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaþýk 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonlarý ile ilgiliCYP450 izoformlarýnýn (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) herhangi birisinin aracýlýk ettiði in vitro ilaç metabolizmasýný inhibe etmemiþtir.

100 mcgmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratýn, CYP1A1/2 substrat metabolizmasýnda küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlý bir azalmaya neden olmuþtur. Diðer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafýndan metabolize edilen týbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlý etkileþimlerin görülmesinin olasý olmadýðý söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atýlýr; intravenöz uygulama sonrasýnda idrarda atýlan dozun yaklaþýk %70-80'i deðiþmemiþ haldedir. Toplam klerensin yaklaþýk 230 ml/saat/kg (yaklaþýk 300 ml/dak) olduðu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaþýk 160 ml/saat/kg (yaklaþýk 210 ml/dak) olduðu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hýzýndan fazladýr. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçasý olduðunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarýlanma ömrü yaklaþýk 12 ila 18 saattir.

Çalýþmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taþýyýcýlarý (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alýndýðýný ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idrara atýldýðýný göstermiþtir.

Doðrusallýk/doðrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiði, tenofovir disoproksil fumaratýn 75-600 mg aþýrý doz aralýðýndan baðýmsýzdýr ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiþtir.

Hastalarda karakteristik özellikler Yaþlýlarda:

Yaþlýlarda (65 yaþ üstü) farmakokinetik çalýþmalar yapýlmamýþtýr.

Cinsiyet:

Kadýnlarda tenofovirin farmakokinetiði ile ilgili sýnýrlý veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadýðýný göstermektedir.

Etnik köken:

Farklý etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiþtir.

Pediyatrik popülasyon:



HIV-1: Tenofovirin kararlý durum farmakokinetiði vücut aðýrlýðý ≥35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaþ) deðerlendirildi. Ortalama (± SD) C ve EAA





sýrasýyla 0,38±0,13 mcg/ml ve 3,39±1,22 mcg.saat/ml'dir. Oral yoldan günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaþýlan tenofovir maruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetiþkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila <18 yaþ) kararlý durum tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetiþkinlerde elde edilen maruziyete benzerdir.

12 yaþýn altýndaki veya böbrek yetmezliði olan çocuklarda farmakokinetik çalýþmalar yapýlmamýþtýr.

Böbrek yetmezliði

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, baþlangýç kreatinin klerensine (CrCI) göre tanýmlanan çeþitli derecelerde böbrek yetmezliði olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasýndan sonra belirlenmiþtir (CrCI >80 ml/dak olduðunda böbrek fonksiyonu normal; CrCI = 50-79 ml/dak olduðunda hafif böbrek yetmezliði; CrCI = 30-49 ml/dak olduðunda orta dereceli böbrek yetmezliði ve CrCI = 10-29 ml/dak olduðunda ciddi böbrek yetmezliði). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kýyaslandýðýnda, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCI > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliði olan hastalarda sýrasýyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiþtir. Böbrek yetmezliði olan hastalarda artan doz aralýklý doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karþýlaþtýrýldýðýnda böbrek yetmezliði olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonlarý ve daha düþük C seviyelerine yol açmasý beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalýðý bulunan hastalarda (CrCI < 10 ml/dak), diyaliz arasýnda 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonlarý sýrasýyla, ortalama C 1,032 ng/ml ve ortalama EAA saat 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralýðýnýn, kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan hastalarda veya son dönem böbrek hastalýðý bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanmasý önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diðer diyaliz þekillerinin uygulandýðý son dönem böbrek yetmezliði bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiði incelenmemiþtir.

Böbrek bozukluðu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiði incelenmemiþtir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut deðildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciðer Yetmezliði

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sýnýflandýrmasýna göre tanýmlanan çeþitli derecelerde karaciðer

yetmezliði bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamýþ hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmýþtýr. Tenofovirin farmakokinetiði, karaciðer yetmezliði olan hastalarda önemli oranda deðiþmemiþtir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasýna gerek olmadýðýný ortaya koymaktadýr. Karaciðer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) C ve EAA deðerleri sýrasýyla 223 (%34,8) ng/ml ve 2.050 (%50,8) ng.saat/ml'dir; bu deðerler, orta dereceli karaciðer yetmezliði bulunan hastalarda 289 (%46) ng/ml ve 2.310 (%43,5) ng.saat/ml ve þiddetli karaciðer yetmezliði olan

hastalarda 305 (%24,8) ng/ml ve 2.740 (%44) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatýn yarýlanma ömrü yaklaþýk 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardýðý PBMC'Ierde yarýlanma ömrü yaklaþýk 10 saat olarak bulunmuþtur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalýþmalarý insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadýr.

Sýçanlar, köpekler ve maymunlarda yapýlan tekrarlanan doz toksisitesi çalýþmalarýnda bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanýmla alakalý böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eþit veya daha fazladýr; ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma vardýr. Kemik toksisitesi tanýsý osteomalazi (maymunlarda) ve azalmýþ kemik mineral yoðunluðu (KMY-KMY) (sýçanlar ve köpekler) tanýsý konulmuþtur. Genç eriþkin sýçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetiþkin hastalardaki maruz kalmanýn ≥ 5 kat fazlasýnda oluþmuþtur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutan dozlamayý takiben (hastalarýn ≥40 katý maruziyette) oluþmuþtur. Sýçan ve maymun çalýþmalarýndaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanýn fosfatýn intestinal emiliminin azalmasýna baðlý olduðunu göstermiþtir.

Genotoksisite çalýþmalarý in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanýlan suþlarýn birinde þüpheli ve primer sýçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayýf pozitif sonuçlar çýkarmýþtýr. Buna raðmen, in vivo fare kemik iliði mikronükleus tayininde negatiftir.

Sýçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalýþmalarý yalnýzca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düþük insidansýný göstermiþtir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olasý deðildir. Sýçanlarda ve tavþanlarda üreme çalýþmalarý çiftleþme, doðurganlýk, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadýðýný göstermiþtir. Buna raðmen, tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalýþmalarýnda yavrularýn hayatta kalma indeksini ve aðýrlýðýný azaltmýþtýr.

En Yaygýn Alerji Türleri Baðýþýklýk sistemi, polen, arý zehiri veya evcil hayvan gibi yabancý bir maddeye veya çoðu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceðe tepki gösterdiðinde alerjiler meydana gelir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada baþlar. Erken safhalarda bu tabakada sýnýrlý kalýr ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.