OXEBEWE 100 mg/20 ml IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon {Liba} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitostatikler (Antineoplastik ve immünomodülatör madde-platin bileşiği). ATC kodu: L01XA03.

Oksaliplatin platin atomu 1.2-diaminosiklohekzan (DACH) ve okzalat grubu ile kompleks oluşturan yeni sınıf platin bazlı bileşiklere ait bir antineoplastik ilaçtır.

Oksaliplatin tek enantiyomerdir, cis-[oksalato(trans-1-1,2-DACH)platin].

Oksaliplatin insan kolorektal kanser modelini de içeren değişik tümör model sistemlerinde invitro sitotoksisite ve in-vivo antitümör aktivite ile geniş bir etkinlik gösterir. Oksaliplatin aynı zamanda birçok sisplatine dirençli modellerde invitro ve invivo aktivite göstermiştir. 5-Fluorourasil ile kombinasyonunda in-vivo ve in-vitro olarak sinerjistik sitotoksik etki gözlenmiştir.

Oksaliplatinin etki mekanizması tam olarak açıklanmamış olmasına rağmen çalışmalar oksaliplatinin biyotransformasyonu sonucu ortaya çıkan sulu türevleri ile gösterilmiştir ki oksaliplatin DNA zincirlerinin arasındaki ve içindeki çapraz bağlarda DNA sentezinin bozulmasına neden olur, böylelikle sitotoksik ve antitümör etki oluşturmaktadır.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda 3 klinik çalışmada oksaliplatinin (Her iki haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) 5-fluorourasil/folinik asit (5-FU/FA) ile kombinasyonunun etkinliği bildirilmiştir.

• Birinci sıra tedavi, 2 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada (de Gramont, A ve ark., 2000) 420 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da oksaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (FOLFOX4, N=210) koluna randomize edilmiştir.

• Daha önceden tedavi edilmiş hastalarda, 3 kolun karşılaştırıldığı faz III çalışmada (Rothenberg, ML ve ark., 2003) irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna dirençli 821 hasta sadece 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), tek ajan olarak oksaliplatin (N=275) ya da oksaliplatin ile 5-FU/FA kombinasyon (FOLFOX4, N=271) koluna randomize edilmiştir.

• Son olarak kontrolsüz, faz II çalışmada (Andre T. ve ark., 1999) 5-FU/FA tedavisine dirençli olan hastalar alınmış ve oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edilmişlerdir (FOLFOX4 N=57).

Birinci sıra tedavide (de Gramont A. ve ark.) ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda yapılan iki randomize klinik çalışmada, 5-FU/FA kombinasyonu ile tedavi edildiğinde yalnızca 5-FU/FA tedavisine kıyasla, anlamlı olarak yüksek cevap oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım/ilerleme zamanı oranı gösterilmiştir. Rothenberg ve arkadaşları çalışmalarında önceden tedavi edilmiş dirençli hastalarda oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla 5-FU/FA tedavisinin karşılaştırılmasında medyan genel sağ kalım istatistiğinde istatistiksel bir değişikliğe ulaşamamışlardır.

Tablo 5: FOLFOX4’e karşı ve LV5FU2 tedavisinde yanıt oranı

Tablo 7: FOLFOX4 ile LV5FU2 karşılaştırmasında medyan genel sağ kalım (OS)

Başlangıçta semptomları olan, önceden tedavi edilmiş hastalarda (Rothenberg ML. ve ark., 2003), oksaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerin büyük çoğunluğunda hastalığa bağlı semptomlarda sadece 5-FU/FA ile tedavi edilenlere göre (%27.7 ye karşı %14.6, p=0.0033) belirgin bir düzelme görülmüştür.

Önceden tedavi edilmemiş hastalarda (de Gramont A. ve ark., 2000) iki tedavi grubu arasında herhangi bir yaşam kalitesi boyutunda istatistiksel olarak belirgin bir fark görülmemiştir. Bununla birlikte yaşam kalitesi skorları genellikle, genel sağlık durumu ve ağrı açısından kontrol grubunda daha iyi olmuş ve bulantı ve kusma açısından oksaliplatin grubunda daha kötü bulunmuştur.

Adjuvan tedavide MOSAIC karşılaştırılmalı faz III çalışmasında 2246 hasta randomize edilmiş (899 evre II / Duke’s B2 ve 1347 evre III / Duke’s C), kolon kanserinin primer tümörünün çıkarılmasına ilave olarak tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da oksaliplatin ile 5-FU/FA [FOLFOX4, N=1123(B2/C=451/672)] kombinasyonuna randomize edilmişlerdir.

Tablo 8: MOSAIC-Bütün popülasyon için 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Medyan takip süresi 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edildi)

Çalışma, 3 yıl hastalıksız sağ kalımda oksaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), 5-FU/FA (LV5FU2) tedavisine göre anlamlı genel avantajını göstermiştir.

Tablo 9: MOSAIC hastalığın evrelerine göre 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)

Medyan takip 44.2 ay (Bütün hastalar en az 3 yıl takip edildi) Genel sağkalım (ITT analizi)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aktif bileşiğin kendi başına farmakokinetiği henüz saptanmamıştır. Ultrafiltre edilebilen platinin farmakokinetiği karışım olarak bağlı olmayan, aktif ve inaktif platin şeklinde görülen 1.’den 5.’ye kadar kürler için her üç haftada bir 2 saatlik 130 mg/m oksaliplatin infüzyonunu takiben ve 1.’den 3.’ye kadar kürler için her iki haftada bir 2 saatlik 85 mg/m1 oksaliplatin infüzyonunu takiben aşağıdaki gibidir:

2 2 Tablo 10: Oksaliplatin’in her iki haftada bir 85 mg/m ya da her üç haftada bir 130 mg/m çoklu

dozlarda platin farmakokinetik parametrelerinin ultrafiltratdaki değerlendirilmesinin özeti

Oksaliplatin hastalarda kapsamlı biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik infüzyon sonunda plazma ultrafiltratında biotransformasyona uğramamış ilaç bulunmaz. Daha sonraki zamanlarda monokloro-, dikloro ve diaquo-DACH platin türlerini de içeren birkaç sitotoksik biyotransformasyon ürünü inaktif konjugatlar ile birlikte sistemik dolaşımda tanımlanmıştır.

Eliminasyon:

Platin, uygulamayı takiben 48 saat içinde, çoğunlukla idrar ile atılır. 5 günde toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda ve %3’den azı dışkıda tespit edilebilir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında, oksaliplatin dozu ve plazma platin EAA0-24 değerleri arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemik iliği, gastrointestinal sistem, böbrek, testisler, sinir sistemi, ve kalbin de dahil olduğu hedef organlar klinik öncesi türlerde (fare, sıçan, köpek ve/veya maymun) tek ve çoklu doz çalışmalarında belirlenmiştir. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren ilaçlar ve DNA hasarı yapan sitotoksik ilaçların, kalp üzerindekiler hariç olmak üzere diğer toksik etkileri ile tutarlıdır. Elektrofizyolojik bozukluklar ve öldürücü ventriküler fibrilasyonu da kapsayan kardiyak etkiler sadece köpekte gözlenmiştir. Kardiyotoksisite sadece köpeklerde gözlendiği için değil ayrıca benzer dozlar köpeklerde (150 mg/m ) öldürücü kardiyotoksisite oluşturduğu halde insanlarda iyi tolere edildiğinden, köpeklere özgü olarak düşünülmektedir. Sıçan duyusal sinirleri kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar oksaliplatine bağlı akut nörosensoral semptomların sodyum kanal kapağı voltajındaki etkileşimin de karışmasıyla olacağı izlenimini vermiştir.

Oksaliplatin memeli test sistemlerinde mutajenik ve klastojeniktir ve sıçanlarda embrio-fetal toksisite oluşturmuştur. Oksaliplatin, karsinojenik çalışmalar yapılmamasına rağmen olası karsinojen olarak kabul edilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.