PALODIN 250 mcg/5 ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3) Antogonistleri ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron. 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afıniteli reseptör antagonistidir.

Özellikle sisplatin gibi, ilaçlar kullanılarak kanser kemoterapisi yapıldığında, çoğunlukla

bulantı ve kusma oluşmaktadır. 5HT3 reseptörleri, postrema alanı kemoreseptör triger

bölgede (CTZ), santral ve periferik sinir sisteminin vagus sinir terminallerinde bulunmaktadır.

Kemoterapötik ajanların, ince barsak enterokromafin hücrelerinden serotonin salgılanmasıyla

bulantı ve kusma oluşturdukları ve salgılanan serotoninin vagus sinir afferentlerindeki 5HT3

reseptörlerini, kusma refleksini başlatmak için uyardıkları düşünülmektedir.

1 2 2 Sisplatin <50mg/m\ karboplatin, siklofosfamid <1500 mg/m ve doksorubisin >25 mg/m

içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki

randomize, çift kör çalışmada, 1. gün. intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750

mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron

(yarı- ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

Sisplatin <60mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/nr ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize. çift kör çalışmada. 1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ile karşılaştırılmıştır.

Deksametazon, hastaların %67’sine kemoterapiden önce profılaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat. 24-120 saat ve 0-120 saat süresince gözlenmiştir. Orta derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma sonuçları ve ileri derecede emetojenik kemoterapi için çalışma aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırıcı etkisi kontrollü klinik çalışmalarda gösteril memesi ne rağmen, üç faz 3 çalışmasına kayıt olan 875 hasta açık uçlu güvenlik çalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusuna kadar 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapide faz ve tedavi grubu cevap veren Hastaların Yüzdesia

Bulantı yok (Likert skala)
_p-değeric

0-24 saat 60.3 56.8 3.5 NS

24-120 saat 51.9 39.5 12.4 NS

0-120 saat 45.0_362_O_NS

a Tedavi etme amaçlı grup

b Çalışma eşdeğer etkinlik göstermek için tasarlanmıştır. PALODİN ve karşılaştırılan arasında -%15’den büyük ancak daha düşük bir eşdeğer etkinlik gösterir. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 2: Dolasetron’a karşı Orta Emetojenik Kemotcrapide faz ve tedavi grubu cevap veren Hastaların Yüzdesia

a Tedavi etme amaçlı grup

b Çalışma eşdeğer etkinlik göstermek için tasarlanmıştır. PALODİN ve karşılaştırılan arasında -%15’den büyük ancak daha düşük bir eşdeğer etkinlik gösterir. c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 3: Ondansetron’a karşı Yüksek Emetojenik Kemotcrapide faz ve tedavi grubu cevap veren Hastaların Yüzdesia

Bulantı yok (Likert skala)

p-değeri

0-24 saat 53.8

24-120 saat 35.4 0-120 saat 33.6

NS NS NS

4.5 3.3 1.5

49.3 32.1 32.1

a Tedavi etme amaçlı grup

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

PALODİN (palonosetron hidroklorür) antiemetik ve bulantı önleyici bir ajandır. Palonosetron güçlü bir 5HT3 reseptör antagonistidir, diğer reseptörlere daha zayıf bağlanır. Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALODİN enjeksiyonluk çözelti, steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4.5-5,5’dur.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarında^ başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömür ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90 pg/kg doz aralığındadır.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-7.9 L/kg.dır. Palonosetron’un yaklaşık %62’si plazma proteinlerine bağlanır.

Bivotransformasvon:

Palonosetron, yaklaşık %40"ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50’si palonosetron’un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin %1’den daha azma sahip olan iki primer metabolite şekillenerek metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir. In vitro metabolizma çalışmaları CYP2D6’nın ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile palonosetron metabolize edildiği gösterilmiştir. Ancak, klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substuratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe ya da indüke etmez.

Eliminasyon:

10 mikrogram/kg [14C]-paIonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık %80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun %40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens 53 ± 29 ml/dk’dır. Düşük toplam vücut klerensi ve geniş hacimli dağılımı plazmada yaklaşık 40 saat’lik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10’u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda: Yaş, palonosetrorr un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet: Cinsiyet palonosetron "un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar: 18 yaş altındaki hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

In-vitro çalışmalarda, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventıikülün -de ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarını bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fotal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat İarelerde böyle bir etki görülmemiştir.

Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve PALODİN’in insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.