5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantýyý Önleyiciler, Serotonin (5HT) Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, siklofosfamid ≤1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleþtirilen iki randomize, çift kör çalýþmada; 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarý- ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron (yarý-ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksýzýn karþýlaþtýrýlmýþtýr.

Sisplatin ≥60 mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleþtirilen randomize, çift kör çalýþmada;

1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Deksametazon, hastalarýn % 67'sine kemoterapiden önce profilaktik olarak uygulanmýþtýr.

Ön çalýþmalar, palonosetronun etkinliðini gecikmiþ baþlayan bulantý ve kusmada deðerlendirmek için tasarlanmamýþtýr. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saat süresince gözlenmiþtir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalýþma sonuçlarý ve aþaðýdaki tablolarda özetlenmiþtir.

Palonosetron, emezisin akut fazýnda etkinlik bakýmýndan karþýlaþtýrýlan diðer ilaçlardan farklý deðildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karþýlaþtýrmalý etkinliði kontrollü klinik çalýþmalarda gösterilmemesine raðmen, üç adet faz 3 çalýþmasýna dahil olan 875 hasta açýk uçlu güvenlik çalýþmasýna devam etmiþ ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiþtir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüþtür.

Tablo 1: Ondansetrona karþý Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanýt veren grup ve fazdaki hastalarýn yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=189)	Ondansetron 32 mg (n=185)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantý ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	81.0	68.6	12.4	(% 1.8, % 22.8)
24-120 saat	74.1	55.1	19.0	(% 7.5, % 30.3)
0-120 saat	69.3	50.3	19.0	(% 7.4, % 30.7)
Tam kontrol (Tamamlanmýþ cevap ve hafif bulantýdan daha fazlasý deðil) p- deðeri
0-24 saat	76.2	65.4	10.8	NS
24-120 saat	66.7	50.3	16.4	0.001
0-120 saat	63.0	44.9	18.1	0.001
Bulantý yok (Likert skalasý) p-deðeri
0-24 saat	60.3	56.8	3.5	NS
24-120 saat	51.9	39.5	12.4	NS
0-120 saat	45.0	36.2	8.8	NS

aTedavi etme amaçlý grup

bÇalýþma, etkinliðin farklý olmadýðýný göstermek için tasarlanmýþtýr. Palonosetron ve

karþýlaþtýrýlan ilaç arasýnda farklý olmayan etkinliðin alt sýnýrý % -15'den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlýlýk seviyesi α =0.05.

Tablo 2: Dolasetron'a karþý Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanýt veren grup ve

fazdaki hastalarýn yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=185)	Dolasetron 32 mg (n=191)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantý ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	63.0	52.9	10.1	(% -1.7, % 21.9)
24-120 saat	54.0	38.7	15.3	(% 3.4, % 27.1)
0-120 saat	46.0	34.0	12.0	(% 0.3, % 23.7)
Tam kontrol (Tamamlanmýþ cevap ve hafif bulantýdan daha fazlasý deðil) p- deðeri
0-24 saat	57.1	47.6	9.5	NS
24-120 saat	48.1	36.1	12.0	0.018
0-120 saat	41.8	30.9	10.9	0.027
Bulantý yok (Likert skalasý) p-deðeri
0-24 saat	48.7	41.4	7.3	NS
24- 120 saat	41.8	26.2	15.6	0.001
0- 120 saat	33.9	22.5	11.4	0.014

aTedavi etme amaçlý grup

bÇalýþma, etkinliðin farklý olmadýðýný göstermek için tasarlanmýþtýr. Palonosetron ve karþýlaþtýrýlan ilaç arasýnda farklý olmayan etkinliðin alt sýnýrý % -15'den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlýlýk seviyesi α =0.05.

Tablo 3: Ondansetrona karþý Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanýt veren grup ve fazdaki hastalarýn yüzdesi

	Palonosetron 250 mcg (n=223)	Ondansetron 32 mg (n=221)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantý ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Cl
0-24 saat	59.2	57.0	2.2	(% -8.8, % 13.1)
24-120 saat	45.3	38.9	6.4	(% -4.6, % 17.3)
0-120 saat	40.8	33.0	7.8	(% -2.9, % 18.5)
Tam kontrol (Tamamlanmýþ cevap ve hafif bulantýdan daha fazlasý deðil) p- deðeri
0-24 saat	56.5	51.6	4.9	NS
24-120 saat	40.8	35.3	5.5	NS
0-120 saat	37.7	29.0	8.7	NS
Bulantý yok (Likert skalasý) p-deðeri
0-24 saat	53.8	49.3	4.5	NS
24-120 saat	35.4	32.1	3.3	NS
0-120 saat	33.6	32.1	1.5	NS

aTedavi etme amaçlý grup

bÇalýþma, etkinliðin farklý olmadýðýný göstermek için tasarlanmýþtýr. Palonosetron ve karþýlaþtýrýlan ilaç arasýnda farklý olmayan etkinliðin alt sýnýrý % -15'den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlýlýk seviyesi α =0.05.

Palonosetronun kan basýncý, kalp atýþý ve QTc'yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karþýlaþtýrýlabilirdir. Klinik dýþý çalýþmalarda palonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla iliþkili iyon kanallarýný bloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliði gösterilmiþtir.

Palonosteronun QTc aralýðý üzerine etkisi, yetiþkin kadýn ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalýþma ile deðerlendirilmiþtir. Çalýþmanýn amacý, 221 saðlýklý bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg' lýk tek dozlarda IV olarak uygulamanýn EKG etkilerini deðerlendirmektir. Çalýþma, 2.25 mg'lýk dozlara kadar diðer EKG aralýklarýnda olduðu gibi QT/QTc aralýðýna hiçbir etkinin olmadýðýný kanýtlamýþtýr. Kalp atýþýnda, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemli deðiþiklik gözlenmemiþtir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduðu bulantý ve kusmanýn önlenmesinde:

Ýntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliði ve etkinliði orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aþaðýdaki yaþ gruplarýndaki 72 hastada yapýlan ilk klinik çalýþmada araþtýrýlmýþtýr: >28 günlük ila 23 aylýk (12 hasta), 2 yaþ ila 11 yaþ (31 hasta) ve 12 yaþ ila 17 yaþ (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgili sorun görülmemiþtir. Primer etkinlik deðiþkeni; kemoterapi uygulamasýnýn baþlamasýndan sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanýt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanýlmamasý olarak tanýmlanýr) veren hastalarýn oranýydý. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasý sonrasýnda etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasýna kýyasla, sýrasýyla % 54.1 ve % 37.1 idi.

Pediyatrik kanser hastalarýnda kemoterapiye baðlý bulantý ve kusmanýn önlenmesi için palonosetronun etkililiði, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karþý i.v. ondansetron rejiminin karþýlaþtýrýldýðý ikinci bir merkezi ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakýmýndan farklý olmadýðýnýn gösterildiði) çalýþmada ispat edilmiþtir. Orta derecede (% 69.2) veya ileri derecede (% 30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaþýna kadar, toplamda 493 pediyatrik hasta, Siklus 1 sýrasýnda emetojenik kemoterapinin baþlamasýndan 30 dakika öncesinde, palonosetron 10 μg/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20 μg/kg (maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz 32 mg) ile tedavi edilmiþtir. Tüm tedavi gruplarý boyunca, hastalarýn çoðu (% 78.5) daha önce kemoterapi almýþtý. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, sisplatin, daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmýþtýr. Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastalarýn % 55'ine kemoterapi ile birlikte uygulanmýþtýr. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazýnda, kemoterapiye baþlanmasýndan sonraki ilk 24 saatte kusma, öðürme görülmemesi ve yardýmcý ilaç kullanýlmamasý olarak tanýmlanan tam yanýt (CR), birincil etkinlik bitiþ noktasýdýr. Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliðinin intravenöz ondansetronun etkinliðinden farklý olmadýðýnýn gösterilmesine dayanýr. Eðer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanýt oranlarýndaki fark için % 97.5 güven aralýðýnýn alt sýnýrý % -15'den büyük ise ʽʽnon- inferiorityʼʼ kriteri karþýlanmýþtýr. Palonosetron 10 μg/kg, 20 μg/kg ve ondansetron gruplarýnda, CR olan hastalarýn oraný % 54.2, % 59.4 ve % 58.6 idi. Palonosetron 20 μg/kg ve ondansetron gruplarý arasýnda CR 'de farkýn % 97.5 güven aralýðý (stratum ayarlý Mantel-Haenszel test) [% -11.7, % 12.4] olduðundan, 20 mikrogram/kg palonosetron

dozunun ondansetron ile etkinlik bakýmýndan farklý olmadýðý gösterilmiþtir.

Bu çalýþmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile baðlantýlý bulantý ve kusmanýn önlenmesinde yetiþkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiði gösterilirken, güvenlik profili, yetiþkinlerde yerleþmiþ güvenlik profili ( Bkz. bölüm 4.8) ile birbirini tutmaktadýr. Farmakokinetik bilgi bölüm 5.2'de sunulmaktadýr.

Post-operatif bulantý ve kusmanýn önlenmesi:

Ýki pediyatrik çalýþma yapýlmýþtýr. Ýntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliði ve etkinliði, elektif ameliyat geçiren aþaðýdaki yaþ gruplarýndaki 150 hastada yapýlan ilk klinik çalýþmada karþýlaþtýrýlmýþtýr: >28 günlük ila 23 aylýk (7 hasta), 2 yaþ ila 11 yaþ (96 hasta) ve 12 yaþ ila 16 yaþ (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiþtir. Ameliyat sonrasý 0-72 saatlerinde kusma görülmeyen hastalarýn oraný 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasý sonrasý benzerdi (% 88'e kýyasla % 84).

Ýkinci pediyatrik çalýþma, i.v. palonosetrona (1 μg/kg, maksimum 0.075 mg) karþý i.v. ondansetronun karþýlaþtýrýldýðý, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu, aktif kontrollü, tek dozlu ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakýmýndan farklý olmadýðýnýn gösterildiði) çalýþmasýydý. 30 günlükten 19.9 yaþýna kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahi hasta çalýþmaya katýldý. Ameliyat sonrasý ilk 24 saat sýrasýnda, primer etkinlik bitiþ noktasý, Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öðürme durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanýlmamasý olarak tanýmlanýr) palonosetron grubundaki hastalarýn %

78.2'sinde ve ondansetron grubundaki hastalarýn % 82.7'sinde elde edilmiþtir. Önceden belirlenen %-10'luk ʽʽnon-inferiorityʼʼ sýnýrý göz önünde bulundurulduðunda, stratum ayarlý Mantel-Haenszel istatistiksel ʽʽnon-inferiorityʼʼ güven aralýðý, tam yanýt (CR), birincil etkinlik bitiþ noktasýnda fark için [%-10.5, 1.7] bulunmuþtur. Bu nedenle ʽʽnon-inferiorityʼʼ, etkinlik bakýmýndan farklý olmadýklarý gösterilememiþtir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlik endiþesi ortaya çýkmamýþtýr.

Pediyatrik kullaným hakkýnda bilgi için bölüm 4.2'ye bakýnýz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Palonosetron hidroklorür, beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALOXÝTRON enjeksiyonluk çözelti; steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmýþ bir çözeltidir. Çözeltinin pH deðeri 4.0-6.0'dýr.

Emilim:

Ýntravenöz uygulamayý takiben, plazma konsantrasyonlarýndaki baþlangýçtaki ani azalmayý takiben yaklaþýk 40 saatlik eliminasyon yarý ömrü ile vücuttan yavaþ bir þekilde atýlýr. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (C) ve konsantrasyon-zaman eðrisinin altýnda kalan alan (EAA-∞) genellikle doz ile orantýlý olup, saðlýklý gönüllülerde ve kanser hastalarýnda 0.3-90 mcg/kg doz aralýðýndadýr.

Gün aþýrý 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasýna intravenöz uygulanmasýný takiben 1. gün ila 5. gün arasýndaki ortalama plazma konsantrasyonu artýþý % 42 ± % 34'dü. 3 gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 saðlýklý gönüllüye intravenöz uygulanmasýný takiben 1. gün ila 3. gün arasýndaki ortalama plazma palonosetron

konsantrasyonu artýþý % 110 ± % 45'ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardýþýk üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasýna genel maruz kalýmýn (EAA) 0.75 mg intravenöz tek doz palonosetron uygulamasý ile benzer olduðunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanýn C'ýnýn daha yüksek olduðunu göstermektedir.

Daðýlým:

Palonosetron, önerilen dozlarda vücutta yaygýn olarak daðýlýr ve daðýlým hacmi yaklaþýk 6.9-7.9 L/kg'dýr. Palonosetron'un yaklaþýk % 62'si plazma proteinlerine baðlanýr.

Biyotransformasyon:

Palonosetron; yaklaþýk % 40'ý böbrek yoluyla, yaklaþýk % 50'si ise, palonosetron'un 5HT reseptör antagonist aktivitesinin % 1'den daha azýna sahip olan iki primer metabolite dönüþtüðü ikili bir yol ile elimine edilir. Ýn vitro metabolizma çalýþmalarý palonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiðini göstermiþtir. Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarýnýn yavaþ ve hýzlý metabolize edicileri arasýnda anlamlý derecede farklýlýk göstermemektedir. Palonosetron, klinik olarak kullanýlan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon:

10 mcg/kg [14C]-palonosteron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaþýk % 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla deðiþmemiþ aktif madde olarak atýlmýþtýr. Bu da verilen dozun % 40'ýna eþdeðerdir. Saðlýklý gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasýndan sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173±73 ml/dk ve renal klerens 53±29 ml/dk'dýr. Toplam vücut klerensinin düþük ve daðýlým hacminin büyük olmasý, plazmada yaklaþýk 40 saat'lik eliminasyon yarý-ömrü ile sonuçlanýr. Hastalarýn % 10'u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarý ömrüne sahiptir.

Doðrusallýk/ Doðrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaþlýlarda:

Yaþ, palonosetron'un farmakokinetiðini etkilemez. Yaþlý hastalarda doz ayarlamasýna gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiðini etkilemez. Cinsiyet baz alýnarak doz ayarlamasýna gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar:

Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 μg/kg veya 20 μg/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarýnýn ( n=280) bir alt kümesinden elde edilmiþtir. Doz 10 μg/kg'dan 20 μg/kg'a çýkarýldýðý zaman, ortalama AUC'de dozla orantýlý bir artýþ gözlemlenmiþtir. Palonosetronun 20 μg/kg'ýn sonraki tek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalýk infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pik konsantrasyonlarý (CT), tüm yaþ gruplarýnda bir hayli deðiþkendi ve 6 yaþýndan küçük hastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduðundan daha düþük olma eðilimindeydi. Ortalama yarý-ömür tüm yaþ gruplarýnda 29.5 idi ve 20

μg/kg'lýk uygulamadan sonra yaþ gruplarý arasýnda yaklaþýk 20 ila 30 saat arasýnda deðiþmekte

idi.

12 ila 17 yaþlarýndaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), saðlýklý yetiþkinlerdekine benzerdi. Daðýlma hacminde, L/kg olarak ifade edildiðinde, belirgin farklýlýklar yoktu.

Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 μg/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasýnda Pediyatrik Kanser Hastalarýnda ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 μg/kg palonosetron dozlarý alan Yetiþkin Kanser Hastalarýnda Farmakokinetik Parametreler

	Pediyatrik Kanser Hastalarý				Yetiþkin Kanser Hastalarý
	2 yaþýndan küçük	2- 6 yaþ arasý	6-12 yaþ arasý	12- 17 yaþ arasý	3.0 µg/kg	10 µg/kg
	N=3	N=5	N=7	N=10	N=6	N=5
AUC, saat·µg/L	69.0 (49.5)	103.5 (40.4)	98.7 (47.7)	124.5 (19.1)	35.8 (20.9)	81.8 (23.9)
t , saat	24.0	28	23.3	30.5	56.4 (5.81)	49.8 (14.4)
	N=6	N=14	N=13	N=19	N=6	N=5
Klerens, L/saat/kg	0.31 (34.7)	0.23 (51.3)	0.19 (46.8)	0.16 (27.8)	0.10 (0.04)	0.13 (0.05)
Daðýlým hacmi , L/kg	6.08 (36.5)	5.29 (57.8)	6.26 (40.0)	6.20 (29.0)	7.91 (2.53)	9.56 (4.21)

Orta deðer olan T hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiþtir.

ayarlanarak hesaplanmýþtýr. Yetiþkinlerde, farklý doz seviyeleri sütun baþlýklarýnda belirtilmiþtir.

Yetiþkin kanser hastalarý için V (Daðýlým hacmi) raporlanýrken, pediyatrik kanser hastalarý için V ( Kararlý hal daðýlým hacmi) raporlanmýþtýr.

Böbrek yetmezliði: Hafiften orta dereceye kadar olan böbrek yetmezliði palonosetronun farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliði renal klerensi düþürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi, saðlýklý gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasýna gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarýnda farmakokinetik veri mevcut deðildir.

Karaciðer yetmezliði: Hepatik yetmezlik, saðlýklý gönüllüler ile karþýlaþtýrýldýðýnda palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciðer yetmezliði olan kiþilerde, palonosetronun yarýlanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar, ancak bu doz ayarlamasýný gerektirmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalýþmalardaki etkiler, sadece klinik kullaným ile az iliþki gösteren maksimum insan maruziyetini aþmanýn yeterli olduðu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalýþmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkýsý olan iyon kanallarýný bloke edebileceðini göstermiþtir.

Hayvan çalýþmalarý, gebeliðe, embriyonal/fötal geliþmeye, doðum ya da postnatal geliþmeye dair direkt ya da indirekt zararlý etkilerin olmadýðýný göstermiþtir. Plasenta geçiþi konusunda, hayvan çalýþmalarýnda sadece sýnýrlý veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik deðildir. Yüksek dozda palonosetronun (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katýna neden olur) iki yýl süresince günlük olarak uygulanmasýndan sonra, sýçanlardaki karaciðer tümörleri oranýnda artýþ görülmüþ, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz, pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuþ, fakat farelerde böyle bir etki görülmemiþtir. Mekanizmanýn temeli tam olarak anlaþýlamamýþ olup, uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama için kullanýlmasý, bu bulgularýn klinik kullaným ile ilgili olmadýðýný düþündürmektedir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafýnda yer aldýðý düþünülen kiþilere uygun bir tanýdýr.

Ýnme Ýnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kýsmýndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliði nedeniyle o kýsmýn geçici ya da kalýcý olarak iþlevini yapamamasýna yol açar.