PAMACET 500 mg/25mg/15 mg film kaplı tablet (24 tablet) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Parasetamol, psikoleptikler hariç kombinasyonlar

ATC kodu: N02BE51

Parasetamol analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtır. Bu etkileri merkezi sinir sistemi ve prostaglandin sentezini inhibe etmesine bağlıdır. Prostoaglandinler ağrı duyusu taşıyan sinir uçlarının duyarlılığını arttırır.

Parasetamol prostaglandin sentezini inhibe ederek bu sinir uçlarının duyarlılığını azaltır, ağrı eşiğini yükseltir, uyarı doğuşunu ve iletişimini inhibe eder. Antipiretik etkisi ise ön hipotalamustaki termoregülasyon merkezinin prostaglandin E2 tarafından uyarılmasını önlemesine bağlıdır. Parasetamolün antiinflamatuvar etkisi minimaldir.

Pirilamin maleat (mepiramin maleat), antimuskarinik ve santral etkileri güçlü etilendiamin türevi ve menstrüel rahatsızlıklar için kullanılan ürünlerde sıklıkla bulunan bir antihistaminiktir. Duygusal değişikliklerin ya da ruh hali değişikliklerinin (örn. anksiyete, sinirsel gerginlik, irritabilite) düzeltilmesini, su tutulumu belirtilerinin azaltılmasını, krampların şiddetinin ve sırt ağrısının azaltılmasını sağladığı ileri sürülmektedir.

Pamabrom, premenstrüel sendromun semptomatik tedavisinde zayıf diüretik olarak, analjezik ve antihistaminiklerle birlikte kombine olarak kullanılır.

PAMACET, bileşimindeki parasetamol sayesinde analjezik, pamabrom sayesinde diüretik, pirilamin maleat sayesinde antihistaminik etki gösteren bir preparattır.

Primer dismenoreli hastalarda yapılan randomize, çift-kör klinik bir çalışmada ortalama yaşı 21.3 ±3.2 olan 91 kadına parasetamol, pirilamin ve pamabrom içeren tabletler ve ortalama yaşı 21.0 ±3.2 olan 98 kadına naproksen sodyum, parasetamol ve pamabrom içeren tabletler verilmiştir. Menstrüel siklüs sırasında katılımcıların görsel analog skoru (VAS) üzerindeki ağrıya ilişkin değerlendirmeleri her iki tedavi grubunda da önemli azalma olduğunu göstermiştir (p<0.05). Etkinlik bakımından iki grup arasında önemli değişiklik bulunmamıştır (p<0.05). İki grupta da tedavi iyi tolere edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Parasetamol

Emilim:

Parasetamol ağız yoluyla alındığında emilimi hızlı ve tamdır. Yüksek karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu azalır. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni verilen bir oral dozun yaklaşık %20 sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5-2 saatte ulaşır. 650 mg’a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 g/ml’dir (33,1132,4 mmol/L). Analjezik etkisi 30 dakikada başlar, 1-3 saatte maksimuma varır ve 3-4 saat sürer.

Dağılım:

Parasetamol vücut doku ve sıvılarına yaygın biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Annenin 650 mg’lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonraki sütte konsantrasyonları 10-15 pg/ml’dir (66,2- 99,3 mmol/L). Ortalama süt/plazma konsantrasyonları oranı ise 1,24 tür. Proteine bağlanma oranı düşük olup % 20-50 arasındadır. Dağılım hacmi 0.95 L/ kg dır.

Biyotransformasyon:

Verilen bir oral dozun % 90-95 karaciğerde glukuronik asit, sulfirik asit ve sistenin ile konjugasyonla metabolize olur. % 5’ inden daha azı değişmeden idrarla çıkar. Parasetamolün az bir miktarı karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2E1, daha az oranda CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla N-asetil-para benzokinonimin’e (NAPQİ) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkapturik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril grupları ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Atılım:

Parasetamol renal yolla metabolitler şeklinde vücuttan atılır. Yarı ömrü 1-4 saat (ortalama 2.7 saat), renal klerensi 5 ml / dak. dır. Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğanda, yaşlılarda bu süre uzayabilir; çocuk popülasyonda ise daha kısadır. Parasetamol hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla kandan uzaklaştırılabilir. Hemodiyalizle 120 ml/dak, hemoperfüzyonla 200 ml/dak, peritoneal diyalizle <10 ml/dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Genelde parasetamol serum konsantrasyonları ile analjezik etkisi arasında bir korelasyon yoktur.

Pirilamin maleat

Emilim:

Pirilamin için biyoyararlanım çalışmaları yapılmamıştır. Çoğu ilk jenerasyon antihistaminikler iyi emilir.

Dağılım:

Veri mevcut değildir.

Biyotransformasvon:

Karaciğerde metabolize olur. Oranı bilinmemektedir.

Eliminasvon:

İdrar yoluyla atılır. Pirilamin için spesifik veri mevcut değildir. Çoğu ilk jenerasyon antihistaminikler, metabolitleri şeklinde idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Pamabrom

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Parasetamol

Böbrek hastalıkları:

Böbrek yetmezliğinde parasetamol absorpsiyonu normaldir, terminal yarı ömrü ise uzar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda parasetamolün glukuronid ve sülfat konjugatlarının plazma konsantrasyonları artar ve plazma yarı ömürleri uzar (glukuronid 30.6 saat, sülfat 21.8 saat, normalde 3 saat). Diyaliz hastalarında bu metabolitlerin konsantrasyonları daha da yüksektir. Sistein ve merkaptürik konjugatlarının konsantrasyonları ise son derece düşüktür. Parasetamol metabolitlerinin idrardaki oranları orta derecede renal yetmezliği olanlar hastalar ve sağlıklı bireylerde aynıdır.

Karaciğer hastalıkları:

Karaciğer hastalıklarında parasetamolün yarı ömrü sağlıklı bireylerdekine göre daha uzundur. Alkole bağlı olmayan kronik selim karaciğer hastalığında parasetamol biyoyararlanımı değişmez. Ayrıca terapötik dozlarda verilen parasetamol hastalığın klinik belirtilerini ve laboratuar parametrelerini ağırlaştırmaz. Parasetamol aktif karaciğer hastalığında, karaciğer yetmezliğinde ve kronik alkolizmde kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamolün eliminasyon yarı ömrü çocuklarda daha kısadır, yeni doğmuşlarda ise daha uzundur. Prematürelerde, yeni doğmuşlarda ve 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. 3-9 yaşları arasındaki çocuklarda idrarda oksidatif metabolizma ürünlerine (NAPQİ) rastlanmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda parasetamolün absorpsiyonu ve dağılım hacmi değişmez; yarı ömrü ve klerensi azalabilir. Ancak bu değişmeler doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde değildir.

Pirilamin ve pamabrom

Hastalardaki karakteristik özelliklerine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parasetamol

Deney hayvanlarında yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda gebelik üzerindeki etkisinin incelenmesi için kontrollü araştırma yapılmamıştır. Kronik olarak her gün alınan parasetamolün böbrek fonksiyonlarını bozduğu “analjezik nefropati”ye yol açtığı bildirilmiştir. Parasetamol mutat terapotik dozlar aşıldığında hepatotoksik etki gösterir. Bu etkiyi gösteren ve karaciğerde oluşan bir ara metabolit (N-asetil- benzokinonimin) normalde glutatyon’daki sülfidril grupları tarafından nötralize edilir. Yüksek dozlarda bu sistemin satüre olması sonucu karaciğer proteinlerindeki sülfidril grupları reaksiyona girmeye başlar ve karaciğer nekrozu meydana gelir.

Farelerde akut toksisite testlerinde bulunan LD50 değeri 610 mg/kg’dır. Kedilerde günde 25 mg/kg ve daha sonra 50 mg/kg dozunda 22 hafta süre ile verildiğinde ağır karaciğer nekrozuna neden olmuştur. Sıçanlar ilacın toksik etkisine daha az duyarlıdır. Bu tür için bildirilen LD50 1000 mg/kg olup bu dozlarda dahi karaciğer nekrozu görülmez. Ayrıca aynı türler için de değişik LD50 değerleri bildirilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.