PAMEX 90 mg IV inf. için liyofilize toz içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Artmış osteoklast aktivitesi ile ilişkili durumların tedavisinde:

• Yaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom,

• Tümöre bağlı hiperkalsemi,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom

Yetişkin ve yaşlı hastalarda yaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom tedavisinde önerilen PAMEX dozu her 4 haftada bir 90 mg’lık tek infüzyondur.

Kemik metastazı olan, 3 haftalık aralıklarla kemoterapi alan hastalarda PAMEX , 3 haftalık periyodla da verilebilir.

Tümöre bağlı hiperkalsemi

Hastalar PAMEX uygulamasından önce ve uygulama sırasında uygun bir şekilde rehidrate edilmelidir.

Yetişkin ve yaşlı hastalarda PAMEX’in bir tedavi süresinde kullanılacak toplam dozu, hastanın tedavi öncesi serum kalsiyum düzeylerine bağlıdır. Aşağıdaki kılavuz, düzeltilmemiş

kalsiyum değerleri üzerine klinik verilerden elde edilmiştir. Bununla birlikte, verilen alanlar içindeki dozlar, rehidrate hastalarda serum proteini veya albumini için düzeltilmiş kalsiyum değerleri için de uygulanabilir.

Önerilen toplam doz

Başlangıçta serum kalsiyum konsantrasyonları

(mmol/lt)

(% mg)

(mg)

3.0’ e kadar 3.0 - 3.5 3.5 - 4.0 > 4.0

12.0’ ye kadar 12.0 - 14.0 14.0 - 16.0

15 - 30 30 - 60 60 - 90 90

Toplam PAMEX dozu, ya tek bir infüzyon şeklinde veya ardarda 2-4 gün boyunca birden fazla infüzyon şeklinde verilebilir. Hem başlangıç ve hem de tekrar tedavilerde, bir tedavi süresi için maksimum doz 90 mg’dır.

Genellikle PAMEX uygulandıktan 24-48 saat sonra serum kalsiyum düzeyinde belirgin bir düşme gözlenir ve normalizasyona 3-7 gün içerisinde ulaşılır. Eğer bu süre içinde normokalsemi sağlanamazsa bir doz daha verilebilir. Cevap süresi bir hastadan diğerine değişir ve hiperkalsemi tekrar görüldüğünde tedavi tekrarlanabilir. Klinik deneyim, tedavi sayısı arttıkça PAMEX’in daha az etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Kemiğin paget hastalığı

Yetişkin ve yaşlı hastalar için bir tedavi süresi için tavsiye edilen toplam PAMEX dozu 180210 mg’dır. Bu doz haftada bir kez 30 mg’lık 6 doz şeklinde (toplam doz 180 mg) veya bir hafta arayla 60 mg’lık 3 doz şeklinde uygulanabilir. 60 mg’lık birim doz kullanıldığında, tedaviye 30 mg’lık başlangıç dozu ile başlanması önerilir (toplam doz 210 mg). Bu rejim, başlangıç dozu verilmeden, 6 ay sonra hastalığın remisyonuna ulaşıncaya kadar ve relaps oluştuğunda tekrar edilebilir.

Uygulama şekli:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). PAMEX’in kuru toz şeklinden elde edilen çözeltisi kalsiyum içermeyen bir infüzyon çözeltisi (örn. % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz çözeltisi) ile seyreltilmeli ve yavaşça infüze edilmelidir.

PAMEX’in infüzyon hızı 60 mg/saat (1 mg/dak.)’i geçmemeli ve infüzyon çözeltisindeki konsantrasyonu 90 mg/250 ml’yi aşmamalıdır. 90 mg’lık bir doz 250 ml infüzyon çözeltisi içinde normalde 2 saatte verilmelidir. Bununla beraber multipl miyelomlu ve tümöre bağlı hiperkalsemili hastalarda 4 saatin üzerinde 90 mg/500 ml’yi aşmaması önerilir.

İnfüzyon bölgesindeki lokal reaksiyonları en aza indirmek için kanül nispeten büyük bir vene dikkatle takılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

PAMEX, hayatı tehdit eden tümöre bağlı hiperkalsemisi olan ve ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) olan hastalarda, yararı riskinden fazla olduğu düşünülmüyorsa kullanılmamalıdır.

Diğer i.v. bifosfonatlarda olduğu gibi, böbrek fonksiyonlarının, örneğin serum kreatinin düzeyinin ölçümü gibi, her PAMEX dozundan önce kontrol edilmesi önerilmektedir. Kemik metastazı ya da multipl miyelom için PAMEX kullanan ve böbrek fonksiyonlarında bozulma görülen hastalarda tedavi, böbrek fonksiyonları başlangıç değerinin % 10 fazlasına dönene kadar tedaviye ara verilmelidir. Bu öneri, aşağıda sonuçları belirtilen böbrek bozukluklarının saptandığı klinik çalışmalara dayanarak verilmiştir:

• Normal başlangıç kreatinin seviyesi olan hastalar için, 0.5 mg/dl artış

• Anormal başlangıç kreatinin seviyesi olan hastalar için, 1.0 mg/dl artış

Böbrek fonksiyonu normal veya yetersiz olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışma, hafif (kreatinin klerensi 61-90 ml/dak.) ila orta derecede (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak.) böbrek fonksiyonu bozukluğunda doz ayarlamasının gerekli olmadığını göstermiştir. Bu gruptaki hastlarda infüzyon hızı 90 mg/4 saat’i (yaklaşık 20-22 mg/saat) aşmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PAMEX’in çocuklarda kullanımı ile ilgili hiç bir klinik deneyim yoktur.
Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

PAMEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Pamidronata ya da diğer bifosfonatlara veya PAMEX’in içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık gösteren hastalarda,

• Gebelikte,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Hastalar uygun bir şekilde hidrate edildiklerinden emin olmak için PAMEX uygulamasından önce değerlendirilmelidir. Bu özellikle diüretik tedavi alan hastalarda önemlidir. Standart hiperkalseminin metabolik parametreleri olan serum kalsiyum ve fosfat değerleri PAMEX tedavisinin başlangıcını takiben incelenmelidir. Özellikle, tiroid ameliyatı geçirmiş olan hastalar, göreceli hipoparatiroidizm nedeni ile hipokalsemi gelişimine açık olabilir. Kalp rahatsızlığı olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, ilave olarak serum fizyolojik yüklemesi kalp yetmezliğini (sol ventrikül yetmezliği veya konjestif kalp yetmezliği) alevlendirebilir. Ateş de (influenza benzeri belirtiler) bu alevlenmeyi artırabilir. Böbrek yetmezliği:

PAMEX’in da dahil olduğu bifosfonatlar, böbrek fonksiyon bozuklukları ve potansiyel böbrek yetmezliği şeklinde de ortaya çıkan böbrek toksisitesi ile ilişkilendirilmişlerdir. Başlangıç dozundan sonra ya da tek doz PAMEX’dan sonra böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği gelişmesi ve diyaliz bildirilmiştir. Multipl myelomlu hastalarda PAMEX ile uzun süreli tedaviyi takiben böbrek fonksiyonlarında kötüleşme de (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Diğer i.v. bifosfonatlarda olduğu gibi, herbir PAMEX dozunun uygulanmasından önce serum kreatinin düzeyinin ölçülmesi gibi, böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir. Uzun bir süre sık sık PAMEX infüzyonuna maruz kalan, özellikle önceden geçirilmiş böbrek hastalığı olan veya böbrek yetmezliği eğilimi olan hastalarda (örn; multipl miyelomu ve/veya tümöre bağlı hiperkalsemi olan hastalar) böbrek fonksiyonunun standart laboratuvar ve klinik parametreleri her bir PAMEX dozunun verilmesinden önce değerlendirilmelidir

Kemik metastazı ya da multipl miyelom için PAMEX ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonları bozulmuş ise, tedaviye ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

PAMEX, diğer bifosfonatlarla birlikte verilmemelidir, çünkü kombine etkileri

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastarda klinik veri mevcut olmadığından, bu hasta grubu için özel bir öneride bulunulamaz (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kalsiyum ve D vitamini katkısı:

Hiperkalseminin yokluğunda, litik kemik metastazları veya multip miyelomu baskın olan ve kalsiyum veya D vitamini eksikliği riski taşıyan hastalar ve kemiğin paget hastalığı olan hastalarda, hipokalsemi riskini en aza indirmek için oral olarak kalsiyum ve D vitamini katkısı verilmelidir.

Çene kemiği osteonekrozu:

PAMEX da dahil olmak üzere Bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve bu konudaki literatür çene kemiği osteonekrozu raporlarının büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve kişinin diş durumuna (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bağlantılı takma dişleri de içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.

Kanser hastaları iyi oral hijyeni sürdürmeli ve bifosfonatlarla tedaviden önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenelerini yaptırmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesi çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltsa da, bu konuda hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir. Kas-iskelet ağrısı:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PAMEX, sıkça kullanılan antikanser ajanlar ile, bir etkileşme görülmeksizin, birlikte kullanılmıştır.

Şiddetli hiperkalsemisi olan hastalarda PAMEX, kalsitonin ile kombine uygulanmış, sinerjist bir etki sonucu serum kalsiyum düzeylerinde daha hızlı bir düşme meydana gelmiştir. PAMEX, diğer nefrotoksik potansiyeli olan ilaçlar ile birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında, PAMEX, talidomid ile kombine kullanıldığı zaman böbrek disfonksiyonu riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PAMEX’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

PAMEX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

PAMEX’in sıçanlarda plasentayı geçebildiği, sıçan ve tavşanlarda belirgin maternal ve non-teratojenik embriyo/fetal etkiler oluşturduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.3. Kontrendikasyonlar

Laktasyon dönemi

4.3. Kontrendikasyonlar

Yan etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En yaygın yan etkiler; infüzyonun ilk 48 saatinde görülen ateş (vücut sıcaklığında 1-2°C artış) ve asemptomatik hipokalsemidir. Ateş genellikle kendiliğinden düşer ve tedavi gerektirmez.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek:

Herpes simplex reaktivasyonu, Herpes zoster reaktivasyonu.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi, trombositopeni, lenfositopeni.

Çok seyrek:

Lökopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anaflaktoid reaksiyonları da kapsayan alerjik reaksiyonlar, bronkospazm/dispne,

Quincke (anjiyonörotik) ödemi. Çok seyrek: Anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalsemi, hipofosfatemi. Yaygın:

Hipokalemi, hipomagnezemi Çok seyrek:

Hiperkalemi, hipernatremi.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Semptomatik hipokalsemi (parestezi, tetani), baş ağrısı, uykusuzluk, somnolans. Yaygın olmayan:

Nöbetler, ajitasyon, baş dönmesi, letarji. Çok seyrek:

Konfüzyon, görsel halüsinasyonlar.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit Yaygın olmayan: Üveit (irit, iridosiklit). Çok seyrek:

Sklerit, episklerit, ksantopsi.
Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek:

Sol ventrikül yetmezliği (dispne, akciğer ödemi), aşırı sıvı yüküne bağlı konjestif kalp yetmezliği (ödem).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon. Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, diyare, kabızlık, gastrit.

Yaygın olmayan:

Dispepsi.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü. Yaygın olmayan: Kaşıntı.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Geçici kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı, yaygın ağrı. Yaygın olmayan: Kas krampları.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği. Seyrek:

Yıkılmış varyantı içeren fokal segmental glomerulosklerosis, nefrotik sendrom. Çok seyrek:

Daha önceden varolan böbrek hastalığının kötüleşmesi, hematüri.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Ateş ve keyifsizlik, titreme, yorgunluk ve yüzde kızarıklığın eşlik ettiği influenza

benzeri belirtiler.

Yaygın:

İnfüzyon yerinde reaksiyonlar (ağrı, kırmızılık, şişme, sertlik, flebit, tromboflebit).
Araştırmalar

Yaygın:

Serum kreatinin değerinde artış. Yaygın olmayan:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri, serum üre değerinde artış. Bu istenmeyen etkilerin çoğu, altta yatan hastalığa bağlı olabilir.

Atrial fibrilasyon: Zoledronik asit (4 mg) ve pamidronatın (90 mg) etkilerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada pamidronat grubundaki atrial fibrilasyon advers olay sayısının (12/556, %2.2), zoledronik asit grubundakinden (3/563, %0.5) daha yüksek olduğu görülmüştür. Diğer bisfosfonatlarla gerçekleştirilen birkaç çalışmada da izole yüksek atrial fibrilasyon insidansı vakaları bildirilmiştir. PAMEX da dahil bazı bifosfonatlarla gerçekleştirilen izole çalışmalardaki bu atrial fibrilasyon insidans artışının mekanizması bilinmemektedir. Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki yan etkiler PAMEX’in onaylandıktan sonraki kullanımı sırasında bildirilmiştir. Bu raporların tahmin edilmeyen büyüklükteki bir popülasyondan elde edilmiş ve karışık faktörlerin konusu olmaları nedeniyle bunların sıklıklarını güvenilir şekilde tahmin etmek ya da ilaca maruziyetle olan nedensel ilişkilerini tahmin etmek olanaklı değildir. PAMEX da dahil olmak üzere bifosfonatlarla tedavi edilen kanser hastalarında osteonekroz (özellikle çene kemiğinde) bildirilmiştir (yaygın olmayan sıklıkta). Bu hastaların çoğunda ostemiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon belirtileri görülmüştür ve raporların önemli bir kısmı, diş çekimleri veya diğer diş ameliyatları geçiren kanser hastalarını kapsamıştır. Çene kemiğinde görülen osteonekrozun kanser teşhisi, bir arada yürütülen çeşitli tedaviler, (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve yanında görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, daha önceden mevcut ağız hastalıkları) gibi risk faktörleri gösterilmiştir. Bağlantısı tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşmesi uzun sürebileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmasından kaçınılması uygundur (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Veriler çene kemiği osteonekrozu raporlarının büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tavsiye edilenden daha fazla doz uygulanan hastalar dikkatle izlenmelidir. Tetani, hipotansiyon ve parestezi ile birlikte klinik olarak önemli hipokalsemi durumu kalsiyum glukonat infüzyonuyla tersine çevrilebilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.