5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Analjezik- Antipiretik ATC KODU: N02BE51

PANALGİNE, her ikisi de analjezik ve antipiretik özellikleri olan parasetamol ve propifenazon ile düşük dozda kafein içerir. Parasetamol ve propifenazon analjezik etkisini santral ve periferik sinir sisteminde prostaglandin sentezini inhibe ederek gösterir. Antipiretik etki ise hipotalamik termoregülatör merkezde prostaglandin sentezini inhibe etmesiyle oluşur. Hayvan deneylerinde 5:3 oranında kombine edilmiş parasetamol ve propifenazonun (PANALGİNE'de kullanıldığı gibi) akut toksik etkisinin, bu iki bileşiğin tek tek verilmesinden daha düşük olduğu görülmüştür. Kafein ise parasetamol ve propifenazonun analjezik etkisini artırır. Bu kombinasyonun analjezik etkisi 30 dakika içinde başlar ve birkaç saat (3-4 saat boyunca) devam eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler‌

Emilim

Parasetamol: Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Propifenazon: Oral uygulamayı takiben propifenazon hızla ve tamamen emilir. Kafein: Oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir.

Kafein: Kafein oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Dağılım

Parasetamol: En yüksek serum konsantrasyonlarına 30-90 dakika sonra ulaşılır. 250 mg parasetamol içeren bir tablet alındıktan 32 ± 18 dakika (tmaks) sonra 4,3 + 1,7 um/ml (Cmaks) pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Vücut sıvılarına eşit miktarda dağılır. Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz. Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Terapötik dozların ardından parasetamol, başlıca karaciğerde glukuronik asit (yaklaşık %60) ve sülfürik aside (yaklaşık %35) konjuge olur.

PANALGİNE alımından sonra eliminasyon yarılanma ömrü 2,3 ± 0,5 saattir. Pratik olarak tüm parasetamol dozu, özellikle inaktif glukuronik asit ve sülfürik asit konjugatları şeklinde 24 saat

içinde vücuttan idrarla atılır.

Çocuklarda parasetamolün eliminasyon yarı ömrü biraz kısalır, yaşlılarda uzar. Karaciğer veya böbrek yetmezliği metabolizması ve parasetamolün eliminasyonu durumunda uzama meydana gelebilir.

Propifenazon: Propifenazonun biyoyararlanımı % 90'ın üzerindedir (Micromedex 2010). Proteine

%10 oranında bağlanır ve dağılım hacmi 0,4L/kg olarak tespit edilmiştir. Pik plazma düzeylerine yaklaşık 30 dakika sonra ulaşılır. Parasetamol ile birlikte verildiğinde daha yüksek propifenazon plazma konsantrasyonları elde edilir.

Propifenazon oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 30 dakikada ulaşılır. Daha yüksek plazma konsantrasyonları propifenazon, parasetamol ve propifenazon kombinasyonunun kullanılmasından sonra elde edilir. Plazma protein bağlanması düşüktür (yaklaşık %10). Propifenazon plasenta bariyerini geçer ve anne sütüne de geçer.

Kafein: 30 dakika içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Dağılım hacmi 0,5 L/kg'dır. 5mg/kg'lık oral dozdan sonra 30-40 dakika içinde C'a ulaşılır. Kafein plasentayı aşabilir ve anne sütüne geçebilir.

Biyotransformasyon

Parasetamol: Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün

%10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Propifenazon: Yoğun olarak karaciğerde metabolize olur. Major eliminasyon yolağı enzimatik demetilasyon ve glukuronidasyondur. N-2-demetilpropifenazon enol-glukuronid major metabolittir (%80). Düşük oranlarda da olsa serbest ve konjuge hidroksilasyon ürünleri de ortaya çıkar. İlk geçiş etkisi ilacı yaklaşık %25 oranında uzaklaştırır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması yavaşlayabilir.

Propifenazon esas olarak karaciğerde metabolize edilir. Ana metabolit olan N-desmetilpropifenazon idrarla atılır (%80). Parasetamolün propifenazon ile kombine uygulamasını takiben, propifenazon yarı ömrü 64 ±10 dakikadan 77 ± 10 dakikaya uzar.

Propifenazon dozunun neredeyse tamamı, 24 saat içinde, esas olarak glukuronik asit konjugatları olarak idrarla atılır. Propifenazonun sadece %1'i değişmeden idrarla atılır.

Karaciğer veya böbrek yetmezliği ve propifenazon eliminasyonu durumunda uzun süreli metabolizma meydana gelebilir.

Kafein (biyotransformasyon): Kafeinin idrarla atılan metabolitleri 1-metilürik asit, 1-metilksantin ve 5-asitilamin-6-amino-3 metilurasil'dir.

Eliminasyon

Parasetamol: Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1,5-2,5 saat arasındadır. Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klirensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klirensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır. Pratik olarak tüm parasetamol dozu, özellikle inaktif glukuronik asit ve sülfürik asit konjugatları şeklinde, 24 saat içinde vücuttan idrarla atılır. Çocuklarda parasetamolün eliminasyon yarı ömrü biraz kısalır, yaşlılarda ise uzar. Karaciğer veya böbrek yetmezliği durumunda uzama meydana gelebilir.

Propifenazon: 300 mg parasetamol, 150 mg propifenazon oranı ile kombinasyon halinde verildiğinde eliminasyon yarılanma ömrü 64 ± 10 ile 77 ± 10 dakika arasındadır. Propifenazonun tamamı primer olarak glukronid konjugatları şeklinde 24 saat içinde idrarla atılır. Yalnızca %1'i propifenazon olarak idrarla atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun atılımı yavaşlayabilir.

Kafein: Ortalama yarılanma-ömrü 4-6 saattir. Kafein % 86 oranında metabolitleri şeklinde ve % 2

oranında değişmemiş olarak idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

Parasetamol: Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da, karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Propifenazon: Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır. Kafein: Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Sıçanlar üzerinde akut toksisite çalışmaları (LD) 250 mg parasetamol ve 150 mg propifenazon kombinasyonu şeklinde ve ayrı ayrı uygulanmıştır.

Sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

MADDE	LD 50mg/kg oral uygulama	%95 güvenlik aralığı (mg/kg)
Propifenazon	1'414	519.5-2'089
Parasetamol	2'500	*
Propifenazon/ Parasetamol kombinasyonu	3'684	2'011-30'730

*istatistiksel değerlendirme değildir.

Uygulanan kombinasyon ayrı ayrı yapılan uygulamalardan daha az toksiktir.

Subakut toksisite

Subakut toksisite 12 hafta süreyle 80 sıçana, günlük maksimum terapötik dozun 10 ila 20 katı uygulanmıştır. Terapötik dozun 10 katı uygulandığında toksik herhangi bir yan etki görülmeksizin tolere edilmiştir. 20 katı uygulandığında erkek kobaylarda az miktarda kilo kaybı ve tüm kobaylarda ölüm görülmeksizin düşük oranda hepatomegali tespit edilmiştir.

Laboratuvar bulguları dozla ilişkili bir modifikasyon göstermemiştir. Hepatik lezyona dair bulgu yoktur (ALT ve AST artışı yoktur).

105 ardışık hafta boyunca 320, 1000 ve 3200 ppm konsantrasyonlarda kronik toksisite ve karsinojenisite için 50 sıçan üzerinde gerçekleştirilen çalışmada, hedef organ toksisitesi ya da tümör potansiyeli görülmemiştir.

Kronik toksisite

Propifenazonun kronik toksisitesi ve karsinojenisitesi, ardışık 105 hafta boyunca sürekli olarak 320, 1000 ve 3200 ppm konsantrasyonlarda propifenazon ile beslenen 50 sıçanda incelenmiştir. Çalışmanın değerlendirilmesi toksik organ hasarı veya kanserojenlik göstermedi. Şu anda kabul edilmiş standartları kullanarak üreme ve gelişmenin toksisitesini değerlendiren parasetamol ile geleneksel çalışmalar mevcut değildir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.