PARICAL 2 mcg/ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren ampül 1 ml 5 ampül Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 doz (1 mİ)’sinde:

Parikalsitol 2 mikrogram

Etanol %20 h/h

Propilen glikol %30 h/h

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti.

Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardjır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram’a kadar çıkmıştır.

1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gür aşından daha sık verilmeyen 0.04 pg/kg ile 0.1 gg/kg (2.8 - 7 pg) arasındaki bolus dozudur.

2) Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif dian PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır. Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir;

Başlangıç dozu (mikrogram) - bazal i PTH düzeyi (pg/ml)

80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere ijıtravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek için PARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş üıtravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için hâlen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (İPTH için 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fitrasyonu Önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kals yum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi veya 75 mg2/dl2’den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Cax P çarpımı saptanırsa bu parametreler

normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. D parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir \ kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o

ıha sonra kalsiyum eya hasta arak PTH

düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlami bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılafci herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml’den daha az bir seviyeye düşerse, i azaltılmalıdır.

ilir. Eğer cin dozu

ili u

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur;

Önerilen Dozaj Çizelgesi

Parikalsitol Dozu

İPTH Düzeyi

2-4 pg artırınız

Aynı veya artıyor

2-4 pg artırınız

<%30 azalma

İdame ediniz

>%30 ile <%60 arasında azalma

2-4 pg azaltınız

>%60 azalma

2-4 pg azaltınız

İPTH <150 pg/ml

İdame ediniz

Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hr stalardaki bağlanmamış durumdaki parikalsitol konsantrasyonu sağlıklı bireylerdeki ne benzerdir ve bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozuk|uğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği: Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diy alizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fak at sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon: Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında parikalsitol alan 40 hastadan 10’u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesİ olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölü

bı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuç için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

artış ile . ulaşmak

fosfat melidir.

tirir. Doz ğer klinik ’in kronik [Ca x P)

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynı bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesi

PARİCAL’in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gere ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Ej olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

s klı

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskı 1 andığında adinamik kemik lezyonları (düşı|k döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

PARİCAL 2 pg/ml, Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g’a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilep hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

sisi olan

Laboratuvar Testleri: PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenm^ laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten so kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma ir ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

den önce a serum takt PTH

ur;

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM’ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, ÇYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü dlmadığım göstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM’ye kadarki parikalsitol konsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat iAdüksiyon gösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayı PARİCAL’in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe btmesı ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen,

ketokonazolün 200 mgTık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının parikalsitol kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-co değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4). Parikalsitol kısmdn CYP3A tarafından metabolize edildiğinden ve ketokonazolün güçlü bir sitokrom P450 ’[A enzimi

inhibitörü olduğu bilindiğinden parikalsitolü ketokonazol ve diğer güçlü P450 3A ini ile birlikte verirken dikkatli olunmalıdır.

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

edilebilir;

m fosfor

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyr çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (öm. anti asitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hipbrkalsemi riskini arttırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme (toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir. Bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün ins^n sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m2] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) katına eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi’ etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8.   İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi Edilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6’sı advers reaksiyonlar bildirm

ştir.

>4.7’sinde ve uygun

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygm advers reaksiyon hastalann °/ oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH’m aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle i advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.

işkili olan

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100, <1/10); yaygıfı olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole rapo|lar dahil), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmektedir.

Endokrin sistem

Yaygın: Paratiroid bozukluk.

Kan ve lenf sistemi

Yaygm olmayan: Anemi, lökopeni, lenf adenopati, artmış kanama zamanı.

İmmün sistem bozuklukları

Yaygın: Pruritus.

Yaygm olmayan: Alerjik reaksiyon, döküntü.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hiperkalsemi, hiperfosfatemi.

Yaygm:

Yaygm olmayan:

Ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transfera^j) kilo kaybı.

ve

Sersemlik hissi.

Sinir sistemi

Yaygm:

Yaygm olmayan:

Konfüzyon, delirium, baş dönmesi, yürüyüş bozukluğu, ajitasion, depersonalizasyon, hipestezi, insomnia, miyokloni, sinirlilik, parestezi, stupor.

Özel duyular

Yaygın: Tat duyusunda bozukluk.

Yaygın olmayan: Konjonktivit, kulak hastalığı ve glokom.

Kardiyovasküler sistem

Yaygm: Palpitasyon.

Yaygm olmayan: Hipotansiyon, aritmi, atriyal flatter, serebral iskemi,

serebrovasküler olay, kalp durması, hipertansiyon, senkop.

Astım, artan öksürük, dispne, burun kanaması, pulmoner öde farenjit ve pnömoni.

Solunum sistemi

Yaygm olmayan:

n,

Gastrointestinal kanama.

Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk, gastrit, rektal hemoraji, susama, bul4ntı, kusma, dispepsi.

Yaygm:

Yaygın olmayan:

Deri ve ekleri

Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü

Kas-iskelet sistemi

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme

Ürogenital sistem

Yaygm olmayan: İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit

Bir bütün olarak vücut

Yaygm: Baş ağrısı, üşüme, kötü hissetme

Yaygm olmayan: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrı; ı,

ateş, grip sendromu, enfeksiyon, kırıklık, sepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar
İmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Seyrek: Anjioödem, larenjeal ödem, ürtiker,

alerjik reaksiyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).

Deri ve eklerinin bozuklukları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARICALTn aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastalann tedavisi için PARİCAL do azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ör ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uyguh Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.

derhal :esilmeli, edilmeli, em taşır) nmalıdır.

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.

;,u

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalı<|ır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları

ATC kodu: Al ICC

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleıle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR’yh barsaklardak| VDR’yi artırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerindd daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyunfa duyarlı reseptörleri de çoğaltarak düzenler. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid prolifefasy onunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pi hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl’nin altına düşünceye kadar veya Ca ardışık iki olay için 75’ den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum

rikalsitol kez 0.04 o30-%60 t P ürünü kalsiyum lalar, dört irkalsemi ılar.

11.5 mg/dTden fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg arttırıldı. Has ardışık ölçüm için iPTH’ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hip insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamlac

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmen|ıiştir. Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

a İstatistiksel olarak anlamlı (p~0.0306) b İlk 4 >%30 İPTH azalmasına

164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli çalışması (haftada üç kez 7.5 pg’lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x azalması (13 ayda 319 pg/mlTik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak u aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.

güvenlilik ’nin PTH fgun olan

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitol’un güvenilirliği ve etkinliği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki scln dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebol kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D’nin bir formunu almıştır. Hastaların %76’sı erkek, %52’si KafkasyalI ve %45’i Afrikalı-Amerikalı’dır. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5412 yaşları arasındadır. Parikalsitol’un başlangıç dozu sırasıyla; bazal İPTH seviyesi 500 pg/;nl’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 pg/kg veya bazal İPTH seviyesi > 500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 pg/kg’dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı ^Ca x P) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 pg/kg’hk artışlarla ayarlanmıştır. İPITH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14 hasta için 740 pg/ml’dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 pg’dir (aralık: 0.8 pg-9.6

gg)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastalann %67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastalanın %14’ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60’ına kıyask plasebo grubundaki hastaların %21’inde, bazal iPTH’ya göre arka arkaya iki kez %30’luk düşme gerçekleşmiştir (gruplar arasındaki fark: %95 - %1, %63). Plasebo hastalarının %171’i İPTH seviyelerindeki aşın yükselmelerden (iki ardışık İPTH seviyesi>700 pg/ml ve 14 haftalık tedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyvm değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24 pg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hfzla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-önfürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diya izi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 pg/kg pf[rikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

|

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda palikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu gösteıjfrıektedir. Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerde bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, pYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A İnhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63’ü dışkıdan atılırken yalnızca %19’u idrarda bulunmuştuı|. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 pg/kg’hk doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı omnı yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Parikalsitol konsantrasyonları log-lineer biçimde düşme gösterir.

KL (l/h)

Vdp(İT

34.9±9.5

30.8±7.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamışt|r

Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 pg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozuklu^ u (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyoriı (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmelmektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg’lık insan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 pg /kg’a eşdeğer dozlarda| subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 pg /kg anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pg’lık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA’sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokror aositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazmı değiştirmesiyle ilgili olabilir.

dozunda

bulgular

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı

genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrcfı, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulun naktadır. Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır. Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlarımn yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik dozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-nata| ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m ] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun ).5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyet m plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilited e minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlar la haftada 3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katıl matemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol tpst edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal miıtagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bi fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

insan m vivo

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol (%20 h/h)

Propilen glikol (%30 h/h)

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon kanalından uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 2 pg/ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti, 1 mİ’ lik ampullerde (Av. Farm. Tip ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madtfe ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edil nelidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DEPARIC	8681728750020
KALSIGEN	8699293753551
KALZGEN	8699293752264
PAKSITU	8699650772690	2,258.43TL
PARICAL	8699844750916	2,258.20TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.
	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.