PARICAL 2 mcg/ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren ampül 1 ml 5 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D ve analogları

ATC kodu: Al ICC

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimleıle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR’yh barsaklardak| VDR’yi artırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerindd daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyunfa duyarlı reseptörleri de çoğaltarak düzenler. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid prolifefasy onunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, pi hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. İPTH seviyeleri bazaldan arasında düşünceye kadar veya İPTH 100 pg/dl’nin altına düşünceye kadar veya Ca ardışık iki olay için 75’ den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum

rikalsitol kez 0.04 o30-%60 t P ürünü kalsiyum lalar, dört irkalsemi ılar.

11.5 mg/dTden fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg arttırıldı. Has ardışık ölçüm için iPTH’ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hip insidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamlac

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmen|ıiştir. Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

a İstatistiksel olarak anlamlı (p~0.0306) b İlk 4 >%30 İPTH azalmasına

164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli çalışması (haftada üç kez 7.5 pg’lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x azalması (13 ayda 319 pg/mlTik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak u aralıklar içinde kaldığını göstermiştir.

güvenlilik ’nin PTH fgun olan

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitol’un güvenilirliği ve etkinliği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki scln dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebol kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D’nin bir formunu almıştır. Hastaların %76’sı erkek, %52’si KafkasyalI ve %45’i Afrikalı-Amerikalı’dır. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5412 yaşları arasındadır. Parikalsitol’un başlangıç dozu sırasıyla; bazal İPTH seviyesi 500 pg/;nl’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 pg/kg veya bazal İPTH seviyesi > 500 pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 pg/kg’dır. Serum İPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı ^Ca x P) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 pg/kg’hk artışlarla ayarlanmıştır. İPITH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14 hasta için 740 pg/ml’dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 pg’dir (aralık: 0.8 pg-9.6

gg)-

Parikalsitol ile tedavi edilen hastalann %67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastalanın %14’ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60’ına kıyask plasebo grubundaki hastaların %21’inde, bazal iPTH’ya göre arka arkaya iki kez %30’luk düşme gerçekleşmiştir (gruplar arasındaki fark: %95 - %1, %63). Plasebo hastalarının %171’i İPTH seviyelerindeki aşın yükselmelerden (iki ardışık İPTH seviyesi>700 pg/ml ve 14 haftalık tedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyvm değeri >11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24 pg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hfzla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-önfürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoğul dozlardan sonra parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diya izi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 pg/kg pf[rikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

|

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda palikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler (mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu gösteıjfrıektedir. Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerde bulunmaktadır), 24, 26- ve 24, 28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünlerini içermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, pYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A İnhibitörü değildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için iki kat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63’ü dışkıdan atılırken yalnızca %19’u idrarda bulunmuştuı|. Sağlıklı kişilerde 0.04-0.16 pg/kg’hk doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı omnı yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Parikalsitol konsantrasyonları log-lineer biçimde düşme gösterir.

KL (l/h)

Vdp(İT

34.9±9.5

30.8±7.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamışt|r

Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 pg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozuklu^ u (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyoriı (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmelmektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-I farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg’lık insan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 pg /kg’a eşdeğer dozlarda| subkutan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 pg /kg anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pg’lık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA’sının <1-7 katı] subkutan dozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokror aositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazmı değiştirmesiyle ilgili olabilir.

dozunda

bulgular

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı

genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrcfı, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulun naktadır. Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır. Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D preparatlarımn yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, matemal toksik dozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-nata| ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m ] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun ).5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyet m plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilited e minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlar la haftada 3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katıl matemal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol tpst edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal miıtagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bi fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.