PARICAL 2 mcg/ml IV enjeksiyonluk çözelti içeren ampül 1 ml 5 ampül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardjır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram’a kadar çıkmıştır.

1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gür aşından daha sık verilmeyen 0.04 pg/kg ile 0.1 gg/kg (2.8 - 7 pg) arasındaki bolus dozudur.

2) Bazal İPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif dian PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır. Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir;

Başlangıç dozu (mikrogram) - bazal i PTH düzeyi (pg/ml)

80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere ijıtravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek için PARİCAL enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş üıtravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için hâlen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (İPTH için 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz fitrasyonu Önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kals yum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi veya 75 mg2/dl2’den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Cax P çarpımı saptanırsa bu parametreler

normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. D parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir \ kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt o

ıha sonra kalsiyum eya hasta arak PTH

düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlami bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 pg artırılafci herhangi bir zamanda İPTH seviyesi 150 pg/ml’den daha az bir seviyeye düşerse, i azaltılmalıdır.

ilir. Eğer cin dozu

ili u

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur;

Önerilen Dozaj Çizelgesi

Parikalsitol Dozu

İPTH Düzeyi

2-4 pg artırınız

Aynı veya artıyor

2-4 pg artırınız

<%30 azalma

İdame ediniz

>%30 ile <%60 arasında azalma

2-4 pg azaltınız

>%60 azalma

2-4 pg azaltınız

İPTH <150 pg/ml

İdame ediniz

Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hr stalardaki bağlanmamış durumdaki parikalsitol konsantrasyonu sağlıklı bireylerdeki ne benzerdir ve bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozuk|uğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği: Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diy alizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fak at sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon: Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında parikalsitol alan 40 hastadan 10’u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesİ olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölü

bı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuç için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

artış ile . ulaşmak

fosfat melidir.

tirir. Doz ğer klinik ’in kronik [Ca x P)

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynı bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesi

PARİCAL’in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gere ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Ej olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

s klı

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskı 1 andığında adinamik kemik lezyonları (düşı|k döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

PARİCAL 2 pg/ml, Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g’a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilep hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

sisi olan

Laboratuvar Testleri: PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenm^ laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten so kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma ir ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

den önce a serum takt PTH

ur;

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM’ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, ÇYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü dlmadığım göstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM’ye kadarki parikalsitol konsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat iAdüksiyon gösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayı PARİCAL’in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçlan inhibe btmesı ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen,

ketokonazolün 200 mgTık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının parikalsitol kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-co değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4). Parikalsitol kısmdn CYP3A tarafından metabolize edildiğinden ve ketokonazolün güçlü bir sitokrom P450 ’[A enzimi

inhibitörü olduğu bilindiğinden parikalsitolü ketokonazol ve diğer güçlü P450 3A ini ile birlikte verirken dikkatli olunmalıdır.

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

edilebilir;

m fosfor

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyr çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (öm. anti asitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hipbrkalsemi riskini arttırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme (toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir. Bundan dolayı PARİCAL kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün ins^n sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m2] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) katına eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi’ etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8.   İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi Edilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6’sı advers reaksiyonlar bildirm

ştir.

>4.7’sinde ve uygun

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygm advers reaksiyon hastalann °/ oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH’m aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle i advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.

işkili olan

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100, <1/10); yaygıfı olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole rapo|lar dahil), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmektedir.

Endokrin sistem

Yaygın: Paratiroid bozukluk.

Kan ve lenf sistemi

Yaygm olmayan: Anemi, lökopeni, lenf adenopati, artmış kanama zamanı.

İmmün sistem bozuklukları

Yaygın: Pruritus.

Yaygm olmayan: Alerjik reaksiyon, döküntü.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hiperkalsemi, hiperfosfatemi.

Yaygm:

Yaygm olmayan:

Ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transfera^j) kilo kaybı.

ve

Sersemlik hissi.

Sinir sistemi

Yaygm:

Yaygm olmayan:

Konfüzyon, delirium, baş dönmesi, yürüyüş bozukluğu, ajitasion, depersonalizasyon, hipestezi, insomnia, miyokloni, sinirlilik, parestezi, stupor.

Özel duyular

Yaygın: Tat duyusunda bozukluk.

Yaygın olmayan: Konjonktivit, kulak hastalığı ve glokom.

Kardiyovasküler sistem

Yaygm: Palpitasyon.

Yaygm olmayan: Hipotansiyon, aritmi, atriyal flatter, serebral iskemi,

serebrovasküler olay, kalp durması, hipertansiyon, senkop.

Astım, artan öksürük, dispne, burun kanaması, pulmoner öde farenjit ve pnömoni.

Solunum sistemi

Yaygm olmayan:

n,

Gastrointestinal kanama.

Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk, gastrit, rektal hemoraji, susama, bul4ntı, kusma, dispepsi.

Yaygm:

Yaygın olmayan:

Deri ve ekleri

Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü

Kas-iskelet sistemi

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme

Ürogenital sistem

Yaygm olmayan: İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit

Bir bütün olarak vücut

Yaygm: Baş ağrısı, üşüme, kötü hissetme

Yaygm olmayan: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrı; ı,

ateş, grip sendromu, enfeksiyon, kırıklık, sepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar
İmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Seyrek: Anjioödem, larenjeal ödem, ürtiker,

alerjik reaksiyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).

Deri ve eklerinin bozuklukları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARICALTn aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastalann tedavisi için PARİCAL do azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik ör ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uyguh Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.

derhal :esilmeli, edilmeli, em taşır) nmalıdır.

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.

;,u

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalı<|ır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?