4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PARSABİV®, hemodiyaliz tedavisi alan kronik böbrek hastalığı (KBH) olan yetişkin hastalardaki sekonder hiperparatiroidizmin (SHPT) tedavisinde endikedir.

Kullanım Sınırlamaları:

PARSABİV® paratiroid karsinomu, primer hiperparatiroidizmi ya da hemodiyaliz tedavisi görmeyen kronik böbrek hastalığı olan erişkin hasta gruplarında çalışılmadığından bu gruplarda kullanımı önerilmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Etelkalsetid için önerilen başlangıç dozu haftada 3 kez bolus enjeksiyonla uygulanan 5 mg'dır. İlk PARSABİV® dozunun uygulamasından, doz artışından veya doz durdurulduktan sonra

yeniden başlanmasından önce (ayrıca serum kalsiyum seviyelerine dayanan doz ayarlamalarına bakınız) düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırında veya üstünde olmalıdır. PARSABİV® haftada 3 kereden daha sık uygulanmamalıdır.

Doz titrasyonu

Dozların kişiye göre uyarlanması için PARSABİV® 2,5 mg ile 15 mg arasında titre edilmelidir. Doz, istenilen paratiroid hormonu (PTH) hedefine ulaşmak amacıyla 4 haftada birden daha sık olmamak kaydıyla 2,5 mg veya 5 mg'lık artışlarla maksimum haftada 3 kez 15 mg'a artırılabilir.

PTH seviyelerine dayalı doz ayarlamaları

PTH, PARSABİV® başlanmasından veya doz ayarlamasından 4 hafta sonra ve idame sırasında yaklaşık her 1 ila 3 ayda bir ölçülmelidir. Doz ayarlama, idame fazı dahil tedavi boyunca herhangi bir zamanda gerekebilir.

Eğer PTH 100 pg/mL'nin (10,6 pmol/L) altındaysa, doz azaltılmalı veya geçici olarak durdurulmalıdır. Eğer doz azaltımının ardından PTH > 100 pg/mL olmazsa doz durdurulmalıdır. Dozun durdurulduğu hastalarda PTH > 150 pg/mL (15,9 pmol/L) ve diyaliz öncesi düzeltilmiş serum kalsiyum değeri (düzeltilmiş Ca) ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) olduğunda PARSABİV® daha düşük bir dozda yeniden başlatılmalıdır. Eğer hastaya uygulanan son doz 2,5 mg, PTH > 300 pg/mL (31,8 pmol/L) ve en yakın tarihli diyaliz öncesi düzeltilmiş serum Ca düzeyi ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) ise PARSABİV® 2,5 mg doz ile yeniden başlatılabilir.

Düşük kalsiyum tedavisine yönelik ilave öneriler aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

PARSABİV®, uygun olduğunda fosfat bağlayıcı ve/veya D vitamini sterolleri dahil terapötik rejimin bir parçası olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Serum kalsiyum seviyelerine dayalı doz ayarlamaları

Serum kalsiyumu PARSABİV® başlanmasından veya doz ayarlamasından sonra 1 hafta içinde ölçülmelidir. Bir hasta için idame fazı belirlendiğinde, düzeltilmiş serum kalsiyumu yaklaşık 4 haftada bir ölçülmelidir. Çalışmalarda toplam serum kalsiyumu Roche modüler analiz cihazları kullanılarak ölçülmüştür. Düzeltilmiş serum kalsiyumu için normal aralığın alt sınırı 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) olmuştur. Diğer laboratuvar analizleri normal aralığın alt sınırı aralığı için farklı kesme noktalarına sahip olabilir.

Normal aralığın alt sınırının altındaki düzeltilmiş serum kalsiyum düzeylerinde klinik olarak anlamlı düşüşler olması ve/veya hipokalsemi semptomları meydana gelmesi durumunda aşağıdaki gibi uygulanması önerilmektedir:

Düzeltilmiş serum kalsiyum değeri veya klinik hipokalsemi* semptomları:	Öneriler
< 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) ve ≥ 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L)
< 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) veya hipokalsemi semptomları	dozuyla yeniden başlatınız.

Klinik olarak endikeyse:

kalsiyum takviyeleri, kalsiyum içeren fosfat bağlayıcılar ve/veya D vitamini sterollerine başlayınız veya bunları artırınız.

diyalizat kalsiyum konsantrasyonunu artırınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırından daha düşük ise PARSABİV® başlanmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipokalsemi

Düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırından daha düşük olan hastalarda etelkalsetid tedavisi başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hipokalseminin olası belirtileri parestezi, miyalji, kas spazmları ve nöbetleri içerir.

Etelkalsetid serum kalsiyumunu düşürdüğünden, hastalara hipokalsemi semptomları yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir ve hastalar hipokalseminin oluşması ihtimaline karşı izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Serum kalsiyum düzeyleri etelkalsetid tedavisi başlanmadan önce, başlandıktan veya doz ayarlamasından sonra 1 hafta içinde ve tedavi sırasında 4 haftada bir ölçülmelidir. Düzeltilmiş serum kalsiyum düzeylerinde klinik olarak anlamlı düşüşler meydana gelirse, serum kalsiyum düzeylerini artırmaya yönelik adımlar atılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Ventriküler aritmi ve hipokalsemiye sekonder QT uzaması

Serum kalsiyumundaki düşüşler QT aralığını uzatarak potansiyel olarak ventriküler aritmiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.8). Konjenital uzun QT sendromu, daha önceki QT uzaması hikayesi, ailede uzun QT sendromu veya ani kardiyak ölüm hikayesi ve etelkalsetid ile tedavi edilirken hastayı QT uzaması ve ventriküler aritmiye yatkın hale getiren başka bozuklukların olduğu hastalarda serum kalsiyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Konvülsiyonlar

Etelkalsetid ile tedavi edilen hastalarda nöbet vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Serum kalsiyum düzeylerindeki önemli düşüşler nedeniyle nöbet eşiği düşebilir. Konvülsiyon hikayesi olan hastalarda etelkalsetid ile tedavi sırasında serum kalsiyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Miyokard performansında azalma, hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliği (KKY) serum kalsiyum düzeylerindeki önemli düşüşler ile ilişkili olabilir. Etelkalsetid ile tedavi sırasında serum kalsiyum düzeyinde azalmalar olabileceğinden KKY hikayesi olan hastalarda serum kalsiyum düzeyleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Üst Gastrointestinal Kanama

Klinik çalışmalarda, 1,253 hasta yılı maruziyet ile PARSABİV® ile tedavi edilen iki hastada ölüm anında üst gastrointestinal (Gİ) kanama görülmüştür. 384 hasta yılı maruziyette kontrol grubundaki hiçbir hastada ölüm sırasında üst Gİ kanama ortaya çıkmamıştır. Bu hastalarda Gİ kanamanın tam nedeni bilinmemektedir ve bu olguların PARSABİV® ile bağlantılı olup olmadığını belirleyecek sayıda olgu bulunmamaktadır.

Üst Gİ kanama için risk faktörleri taşıyan hastalarda (bilinen gastrit, özofajit, ülser ya da şiddetli kusma gibi) PARSABİV® tedavisi uygulanırken Gİ kanama riski artabilir. PARSABİV® tedavisi sırasında görülen Gİ kanama ve ülserasyon belirtileri ve semptomlarının yanı sıra PARSABİV® ile ilişkilendirilen bulantı ve kusma gibi Gİ advers etkilerinin (bkz. Bölüm 4.8) kötüleşmesi açısından hastalar gözlenmelidir. Şüphelenilen tüm Gİ kanama olayları acilen değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama

Serum kalsiyumunu azalttığı bilinen başka tıbbi ürünler alan hastalarda etelkalsetidi dikkatle uygulayınız. Serum kalsiyumunu yakından izleyiniz (bkz. Bölüm 4.5).

Etelkalsetid alan hastalara sinakalset verilmemelidir. Eşzamanlı uygulama şiddetli hipokalsemiyle sonuçlanabilir.

Adinamik kemik

PTH düzeyleri kronik olarak 100 pg/mL düzeyinin altına baskılanırsa adinamik kemik gelişebilir. PTH düzeyleri önerilen hedef aralığın altına düşerse, D vitamini sterolleri ve/veya etelkalsetid dozu azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra, PTH'yi hedef aralıkta tutmak üzere daha düşük dozda bir tedaviye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, 6 aya kadar etelkalsetid ile tedavi edilen SHPT hastalarının %7,1'i bağlayıcı antikorlar açısından pozitif test sonucu vermiştir, bu hastaların %80,3'ünde önceden var olan antikorlar bulunmaktadır. Önceden var olan veya gelişen anti-etelkalsetid antikorlarıyla ilişkili hiçbir değişen farmakokinetik profil, klinik yanıt veya güvenlilik profili bulgusu bulunmamaktadır.

Bilinen etkiye sahip yardımcı madde

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermezâ€� olarak kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etelkalsetid ile bilinen farmakokinetik etkileşim riski bulunmamaktadır.

İn vitro, etelkalsetid CYP450 enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiştir ve kendisi CYP450 enzimleri tarafından metabolizma için substrat değildir. İn vitro, etelkalsetid dışarı akış ve alım taşıyıcı proteinlerinin substratı değildir ve etelkalsetid yaygın taşıyıcı proteinlerin inhibitörü değildir.

Serum kalsiyumunu düşürdüğü bilinen diğer tıbbi ürünler (ör. sinakalset ve denosumab) ve etelkalsetidin eş zamanlı uygulaması hipokalsemi riskinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). Etelkalsetid alan hastalara sinakalset verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

PARSABİV® için özel popülasyonlarda hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PARSABİV® için pediyatrik hastalarda hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Etelkalsetidin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Etelkalsetidin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin bilgi yoktur veya bilgiler sınırlıdır. Hayvan çalışmalar üreme toksisitesine ilişkin doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, PARSABİV® gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Etelkalsetidin insan sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, etelkalsetidin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Emzirmenin yenidoğan/infant üzerindeki riski göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da PARSABİV® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve PARSABİV® tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Etelkalsetidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları fertiliteye ilişkin doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PARSABİV®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen etkisi yoktur veya bu etki göz ardı edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, hipokalseminin belli potansiyel belirtileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PARSABİV® ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar kan kalsiyumunda azalma (%64), kusma (%13), kas spazmları (%12), ishal (%11) ve bulantıdır (%11). Etkiler hastaların çoğunda hafif ile orta şiddette ve geçici nitelikte olmuştur. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi çoğunlukla düşük kan kalsiyumu, bulantı ve kusma nedeniyle olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Kan kalsiyumunda azalma
	Yaygın	Hipokalsemi Hiperkalemi Hipofosfatemi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı Parestezi
	Yaygın olmayan	Konvülsiyonlar
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi QT uzaması
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Bulantı Kusma İshal
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın	Kas spazmları
	Yaygın	Miyalji

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hipokalsemi

Çoğu asemptomatik kan kalsiyumunda azalma ve semptomatik hipokalsemi olayı hafif ile orta şiddette olmuştur. Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo grubundaki hastalara kıyasla PARSABİV® grubunda daha yüksek oranda hastada en az bir düzeltilmiş serum Ca değeri < 7 mg/dL (1,75 mmol/L) (%7,6 PARSABİV®; %3,1 plasebo), < 7,5 mg/dL

(1,88 mmol/L) (%27,1 PARSABİV®; %5,5 plasebo) ve < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (%78,6 PARSABİV®; %19,4 plasebo) gelişmiştir. Bu çalışmalarda, PARSABİV® grubundaki hastaların %1'i ve plasebo grubundaki hastaların %0'ı düşük serum kalsiyumu advers olayı nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Hipokalseminin potansiyel belirtileri ve serum kalsiyumunun izlenmesi hakkında daha fazla bilgi için sırasıyla Bölüm 4.4 ve 4.2'ye bakınız.

Hipokalsemiye sekonder QTc uzaması

Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo grubundaki hastalara kıyasla PARSABİV® grubunda daha yüksek hasta yüzdesinde QTcF aralığında başlangıca göre

> 60 milisaniye maksimum artış yaşanmıştır (%1,2 PARSABİV®; %0 plasebo). PARSABİV® ve plasebo gruplarında hastalarda maksimum başlangıç sonrası diyaliz öncesi QTcF > 500 milisaniye insidansı sırasıyla %4,8 ve %1,9 olmuştur.

Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, hastaneye yatırılmayı gerektiren doğrulanmış KKY olaylarının gönüllülerdeki insidansı plasebo grubundaki %1,2'ye kıyasla PARSABİV® tedavi grubunda %2,2 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Etelkalsetidin doz aşımı klinik semptomlar ile veya klinik semptomlar olmadan hipokalsemiye yol açabilir ve tedavi gerektirebilir. Doz aşımı durumunda serum kalsiyumu kontrol edilmeli ve hastalar hipokalsemi semptomları açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.4) ve uygun önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). PARSABİV® diyalizle temizlenmekle birlikte, hemodiyaliz doz aşımının tedavisi olarak araştırılmamıştır. Klinik çalışmalarda hemodiyaliz alan hastalara diyaliz sonunda en fazla tek doz 60 mg ve haftada 3 kez en fazla 22,5 mg çoklu doz güvenli bir şekilde uygulanmıştır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.