PASCOLON pediatrik oral çözelti hazırlamak için toz (20 saşe) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Konstipasyonda kullanılan ilaçlar/Ozmotik etkili laksatifler ATC kodu: A06AD65

Makrogol 3350 bağırsaklarda ozmotik etki sayesinde laksatif etki gösterir. Makrogol 3350 dışkı hacmini arttırır, bu da nöromusküler yollar ile kolon motilitesini tetikler. Fizyolojik sonuç, yumuşatılmış dışkının geliştirilmiş itici kolonik aktarımı ve defekasyonun kolaylaşmasıdır. Makrogol 3350 ile kombine elektrolitler serum elektrolitleri ile intestinal bariyer (mukoza) geçişi ile yer değiştirir ve sodyum, potasyum ve suyun net kazanımı ve kaybı olmadan fekal su vücuttan atılır.

Makrogol 3350 ile kronik kabızlık için yapılan açık bir çalışmada, haftalık dışkılama sıklığı sırasıyla 2, 4 ve 12. haftalarda 6,7; 7,2 ve 7,1 başlangıç değerlerine oranla 1,3 artmıştır. Disimpaksiyondan sonra uygulanan makrogol 3350 ile laktulozun sürdürme tedavisini karşılaştıran bir çalışmada haftalık dışkı sıklığı makrogol 3350 grubunda 9,4 (SD 4,46) iken, laktuloz grubunda 5,9 (SD 4,29) olmuştur.

Makrogol 3350 grubundaki çocuklarla kıyaslandığında, laktuloz grubundaki 7 çocuk yeniden

etkilenmiştir (%23).

Fekal impaksiyonun diğer tedavilerle (örn. lavman) karşılaştırmalı çalışmaları yapılmamıştır. 63 çocuk hastadaki karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, Makrogol 3350, 3-7 gün içinde tedaviden sonra hastaların çoğunda fekal impaksiyonu temizlemiştir. 5-11 yaş arasındaki çocuklarda gerekli ortalama toplam makrogol 3350 içeren saşe sayısı 47,2'dir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Makrogol 3350

Emilim:

Makrogol 3350, gastrointestinal kanal boyunca emilimi çok düşük olan inert bir bileşiktir.

Dağılım:

Emilimi çok düşük olduğundan geçerli değildir.

Biyotransformasyon:

Metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Makrogol 3350'nin minimal miktarı, verilen dozun %1'den daha azı, idrar yolu ile atılır.

Sodyum klorür

Emilim:

Sodyum klorür gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen absorbe olur.

Dağılım:

Dağılım hacmi (Vd) 0,64 L/kg'dır. Kan-beyin bariyerine geçiş kısıtlıdır.

Biyotransformasyon:

Sodyum ozmotik stabiliteyi sürdürür ve ekstraselüler sıvının ozmolalitesinin %90'ından sorumludur. Sodyumun ekstraselüler konsantrasyonu yaklaşık 150 mM, intraselüler konsantrasyonu ise çok daha düşüktür (10 mM'den az).

Sodyum, aktif transport sisteminin bir parçasıdır.

Eliminasyon:

Sodyum atılımı idrar, terleme ve dışkı yoluyla gerçekleşir.

Sodyum hidrojen karbonat

Emilim:

Sodyum hidrojen karbonat gastrointestinal kanaldan iyi emilir. İnce bağırsaktan tümüyle emilir.

Dağılım:

Tüm organizmada intra ve ekstrasellüler olarak dağılır.

Biyotransformasyon:

Sodyum hidrojen karbonat; sodyum klorür, karbondioksit ve su oluşturmak için hidroklorik asit ile hızlıca reaksiyona girer. Gastrik asidi nötralize etmeyen fazla bikarbonat iyonları hızlıca ince bağırsağa geçer ve emilir.

Eliminasyon:

Büyük çoğunluğu idrar yoluyla atılır. Serumdaki bikarbonat artışı böbreklerden bikarbonat atılımının artmasına sebep olur ve bu da serum bikarbonat seviyesini azaltır. Sodyum bikarbonat 3-4 saat içerisinde atılır.

Potasyum klorür

Emilim:

Potasyum klorür gastrointestinal kanaldan tümüyle absorbe olur.

Dağılım:

Potasyum transkapiller transferle plazma boşluğundan hızlıca ayrılır (yarı ömrü yaklaşık 16 saniye). Sırasıyla böbrek, bağırsak, karaciğer, deri ve kaslara dağılır.

Biyotransformasyon:

Potasyum iyonunun metabolizması hücre içi ve hücre dışı sıvıdaki konsantrasyonunun normal konsantrasyonun üzerinde (hiperkalemi) ya da altında (hipokalemi) olduğu durumlarda patolojik olarak düşünülebilir.

Eliminasyon:

Çoğunlukla idrarla (%80-90), çok az miktarda dışkı, ter, tükürük ve gözyaşı ile atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite konvansiyonel çalışmalarına dayanarak makrogol 3350'nin önemli sistemik toksisite potansiyeli olmadığını göstermektedir.

İnsanlarda kronik konstipasyon için önerilen maksimum dozun 66 ve fekal impaksiyon için önerilen dozun 25 katı olan anne için toksik olan seviyelerde sıçanlarda direkt embriyotoksik veya teratojenik etkiler görülmemiştir. İnsanlarda kronik konstipasyon tedavisi için önerilen maksimum dozun 3,3 ve fekal impaksiyon için önerilen dozun 1,3 katı olan toksik seviyede tavşanlarda, fetüs ve plasenta ağırlıklarında azalma, düşük fetal viyabilite, artmış kol ve pençe hiperfileksiyonu ve abortus (düşük) dâhil olmak üzere, indirekt embriyo-fetal etkiler bildirilmiştir. Tavşanlar, gastrointestinal sistem üzerine etki eden maddelerin etkilerine karşı hassas olan bir hayvan test cinsi olup, araştırmalar, klinik açıdan uygun olmayan çok yüksek dozların kullanıldığı, aşırı koşullarda gerçekleştirilmiştir. Bulgular, Makrogol 3350'nin tavşanlarda gözlemlenen aşırı farmakodinamik cevabın sonucunda ortaya çıkan zayıf maternal koşul ile ilişkili indirekt etkisinin bir sonucu olabilir. Teratojen etkisine dair bir bulguya rastlanmamıştır.

Makrogol 3350 içeren uzun dönem hayvan toksisitesi ve karsinojenisite çalışmaları bulunmaktadır. Bu ve yüksek molekül ağırlıklı yüksek seviyelerde oral uygulanan

makrogollerin kullanıldığı diğer toksisite çalışmalarına ait sonuçlar, tavsiye edilen terapötik

dozlarda güvenlilik kanıtı sağlamaktadır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.