5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar

ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında, sereblon, lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros'u birbirine bağlar ve böylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, foliküler lenfoma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, foliküler lenfoma hücrelerinde ADCC ve direkt tümör apoptozunu arttırır.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteler içerir. CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı Faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir Faz 3 çalışmasında ve bir Faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomize edilmiştir: 231 hastalenalidomidve 229hastaplasebo. Demografik özellikler ve

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine % 62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay

(%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2; 25,6) olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 6'da sunulmaktadır.

Tablo 6: Genel etkililik verilerinin özeti

	Lenalidomid(N=231)	Plasebo (N=229)
Araştırmacının değerlendirdiği PFS
Medyan PFS süresi, ay (%95 GA)	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2
Medyan PFS2 süresi, ay (%95 GA)	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,48;0,78); <0,001
Genel sağkalım
Medyana OS süresi, ay (%95 GA)	111,0 (101,8, tahmin edilemez)	84,2 (71,0, 102,7)
8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Takip
Medyan (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;

Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşanhastalarçalışmayadahiledilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomid

veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktif bir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7;

42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p < 0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay

(%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,90'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin

edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleri arasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m intravenöz

ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alan

hastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi. Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyi dengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalma gösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,010). Medyan genel PFS, RVd kolunda 42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli için uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 7'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 7. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

	Başlangıç tedavisi
	RVd (3-haftalık siklus×8) (N = 263)	Rd (4-haftalık siklus×6) (N = 260)
PFS- IRAC değerlendirmesi (ay)
Medyan PFS zamanı, ay (%95 GA)	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [%95 GA]; p değeri	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Genel sağkalım (Ay)
Medyan GS zamanı, ay (%95 GA)	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [%95 GA]; p değeri	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Yanıt– n (%)
Genel Yanıt: CR, VGPR, or PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Takip (ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonra canlıkalandeneklerinoran ı%54,7,Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük veya 65 yaşından küçükse otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda yapılan faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu bir çalışmada (MM-020) değerlendirilmiştir. Kök hücre nakli olmayı reddettikleri için hücre nakli veya maliyet veya başka bir nedenle hastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır. Çalışma (MM-020), maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı süre yani, progresif hastalığa [Rd kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük döngüye [72 hafta, Rd18 kolu] kadar) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan 1'ine randomize edildi(1: 1: 1). Hastalar randomizasyonda yaşa (≤75'e karşı > 75 yaş), evreye (ISS Evre I ve II'ye karşı Evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Rd'ye randomize edilmiş 535 hasta, Rd18'e randomize edilmiş 541 hasta ve MPT'ye randomize edilmiş 547 hasta olmak üzere toplam 1623 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri her 3 kolda da iyi dengelendi. Genel olarak, çalışma deneklerinde ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun% 41'inde ISS evre III,% 9'unda şiddetli böbrek yetmezliği vardı (kreatinin klirensi [CLcr]30 mL/dak).

Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. Rd ve Rd18 için başlangıç dozu ve rejimi yaş ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). 75 yaşın üzerindeki hastalara her 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa 20 mg deksametazon dozu verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verildi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014'te bir çalışma kullanılarak güncellenmiş bir PFS, PFS2 ve OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur:

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS Araştırmacı değerlendirmesi (ay)
Medyan PFS süresi, ay (95% GA)	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% GA]; p-değeri
Rd'ye karşı MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18'ye karşı MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2(ay)
Medyan PFS2 zamanı, ay (95% GA)	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% GA] ; p-değeri

Rd'ye karşı MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18'ye karşı MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Genel sağkalım (Ay)
Medyan GS süresi, ay (95% GA)	58,9 (56,0;NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
HR [95% CI]; p-değeri
Rd'ye karşı MPT	0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002
Rd'ye karşı Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18'ye karşı MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Takip (Ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Miyelom cevabı n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Yanıt Süresi (ay)
Medyana (95% GA)	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomide; sürekli Rd = hastalık progresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = ≤ 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;

Melphalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin 2.5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015) değerlendirilmiştir. Çalışma, hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ile birlikte veya tek başına melphalan ve prednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi, maksimum 9 döngü için melfalan ve prednizon ile karşılaştırdı. Hastalar, 3 tedavi kolundan birine 1: 1: 1 oranında randomize edildi. Hastalar yaşa (≤ 75'e karşı> 75 yaş) ve evreye (ISS; Aşama I ve II'ye karşı evre III) göre randomizasyonda sınıflandırıldı.

Bu çalışma, MPR kombinasyontedavisinin(melfalan0.18mg / kg, tekrarlanan 28 günlük

siklusların 1. ila 4. günlerinde oral yolla; ve lenalidomid 10 indüksiyon tedavisi için 1 ila 21.

günlerde oral olarak mg / gün, 9 döngüye kadar. 9 döngüyü tamamlayan veya intolerans nedeniyle 9 döngüyü tamamlayamayan hastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1. ila 21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idame tedavisine geçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR

+ R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR + p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp + p'ye randomize edilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelendi; özellikle, her bir kola kayıtlı hastaların yaklaşık% 50'si aşağıdaki özelliklere sahipti; ISS Evre III ve kreatinin klirensi 60mL/dak. Ortanca yaş MPR + R ve MPR + p kollarında 71 ve MPp + p kolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur:

	MPR+R (N=152)	MPR+p (N=153)	MPp+p (N=154)
PFS Araştırmacı Değerlendirmesi – (ay)
Medyan PFS süresi, ay (95% GA)	27,4 (21,3, 35,0)	14,3 (13,2, 15,7)	13,1 (12,0, 14,8)
HR [95% GA]; p-değeri
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27, 0,5);  0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35, 0,65);  0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,6, 1,01); 0,059
PFS2 - (ay) ¤
Medyan PFS2 zamanı, ay (95% GA)	39,7 (29,2, 48,4)	27,8 (23,1, 33,1)	28,8 (24,3, 33,8)
HR [95% GA]; p-değeri
MPR+R vs MPp+p	0,7 (0,54, 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59, 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71, 1,19); 0,051
Genel sağkalım (Ay)
Medyan GS süresi, ay (95% GA)	55,9 (49,1, 67,5)	51,9 (43,1, 60,6)	53,9 (47,3, 64,2)
HR [95% CI]; p-değeri
MPR+RvsMPp+p

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65, 1,2); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79, 1,45); 0,67
Takip (Ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	48,4 (0,8, 73,8)	46,3 (0,5, 71,9)	50,4 (0,5, 73,3)
Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelom yanıtı n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabil Hastalık (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Yanıt Değerlendirilemiyor (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi (CR + PR) - (ay)
Medyan (95% GA)	26.5 (19.4, 35.8)	12.4 (11.2, 13.9)	12.0 (9.4, 14.5)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = Tehlike Oranı; M = melphalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon;

PD = ilerleyen hastalık; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık; VGPR = çok iyi kısmi yanıt. ª Medyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır

¤ PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı

Destekleyici yeni teşhis edilmiş multipl miyelom çalışmaları

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirildi; 222 hasta lenalidomid / düşük doz deksametazon koluna, 223 hasta ise lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir. Lenalidomid / standart doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk 4 siklus için her 28 günde 1 ila 21 gün arasında 25 mg / gün lenalidomid artı deksametazon 40 mg / gün 1 ila 4, 9 ila 12, 17 ila 20 gün arasında aldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon koluna randomize edilen hastalar, 28 günde bir 25 mg / gün lenalidomid, 1 ila 21. günler arasında artı düşük doz deksametazon 1, 8, 15 ve 22. günlerde her 28 günde bir 40 mg / gün aldı. Lenalidomid / düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid / standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (% 29,3) kıyasla 20 hastaya (% 9,1) en az bir doz ara verildi.

Post-hoc analizde medyan takip süresi 72.3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastasında, lenalidomid / düşük doz deksametazon kolunda % 6,8 (15/220), lenalidomid/ standart doz deksametazon kolu%19,3(43/223)ilekarşılaştırıldığında, daha düşük mortalite

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid / düşük doz deksametazon lehine genel sağkalımdaki fark azalma eğilimi gösterir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010 çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 8'de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda (n=353)60,1haftaydı (%95GA:44,3, 73,1). Medyan progresyonsuz

iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 GA: 36,4, 62,1).

Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmış çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon

ile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı = 0,833, % 95 GA = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 10: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti – MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	plasebo/deks (N=351)
Olaya Kadar Geçen Süre			Risk oranı [% 95 GA*], p-değeri
Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta	60,1 [44,3, 73,1]	20,1 [17,7, 20,3]	0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001
Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta	48,1 [36,4, 62,1]	20,0 [16,1, 20,1]	0,393 [0,326, 473] p < 0,001
Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 1yıllık genel sağkalım oranı	164,3 [145,1,192,6], % 82	136,4 [113,1,161,7] % 75	0,833[0,687,1,009] p = 0,045
Yanıt Oranı			Odds Oranı [% 95 GA*], p-değeri
Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001

Tedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi

İki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi

* GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz III çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin(10mg)değerlendirildiğiçokmerkezli, tek kollu, açık etiketli bir

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 11: Etkililik sonuçlarının özeti – MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım noktası	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 mg N=69	5 mg N=69	Plasebo* N = 67	10 mg N = 148
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥182 gün)	38 (%55,1)	24 (%34,8)	4 (%6,0)	86 (%58,1)
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥56 gün)	42 (%60,9)	33 (%47,8)	5 (%7,5)	97 (%65,5)
Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre (hafta)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta)	NR	NR	NR	114,4
Hgb'de medyan artış, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6

†

††

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6,0). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0'ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir. MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab artı plaseboya karşı etkinliği ve güvenilirliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps / refrakter iNHL hastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT] ).

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya Derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20 +) ile araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirilen en az 18 yaşında olan toplam 358 hasta 1: 1 oranında randomize edildi. Denekler daha önce en az bir önceki sistemik kemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 28 günlük döngüleri 12 döngü boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan ilk 21 gün boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimab dozu, Döngü 1'de (günde 1, 8, 15 ve 22) her hafta ve her 28 günlük döngünün 1. gününde, döngü 2'den 5'e kadar 375 mg / m ‘dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığı kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

kriterleri kullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği

gibi birincil son nokta olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil hedefleri, rituksimab ve rituksimab artı plaseboya kıyasla lenalidomidin güvenliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil hedefler, aşağıdaki diğer etkililik parametrelerini kullanarak rituksimab artı lenalidomidin rituksimab artı plaseboya karşı etkinliğini karşılaştırmaktır:

PET ve işletim sistemi olmayan IWG 2007 tarafından genel yanıt oranı (ORR), CR oranı ve yanıt süresi (DoR).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, çalışmanın PFS'nin birincil sonlanma noktası, tehlike oranı (HR) (% 95 güven aralığı [CI]) 0,45 (0,33, 0,61) p değeri <0,0001. Foliküler lenfoma popülasyonundan

elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 12'de sunulmuştur.

Tablo 12: Foliküler lenfoma etkinlik verilerinin özeti – Çalışma CC-5013-NHL-007

		FL (N = 295)
		Lenalidomid ve Rituksimab (N = 147)	Plasebo ve Rituksimab (N = 148)
İlerlemesiz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları)
Medyan PFS (%95 CI) (aylar)		39,4 (25,1, NE)	13,8 (11,2, 16)
HR (%95 CI)		0,40 (0,29, 0,55)
p-değeri		< 0,0001
Objektif cevap(CR (IRC, 2007 IWGRC)	+PR), n (%)	118 (80,3) (72,9, 86,4)	82 (55,4) (47, 63,6)
% 95 CI
Tam yanıt, n (%) (IRC, 2007 IWGRC)		51 (34,7) (27, 43)	29 (19,6) (13,5, 26,9)
% 95 CI
Yanıt süresi (medyan) (ay) % 95 CI		36,6 (24,9, NE)	15,5 (11,2, 25)
Genel Hayatta Kalma (OS)
OS hızı 2 yılda %		139 (94,8) (89,5, 97,5)	127 (85,8) (78,5, 90,7)
HR [%95 CI]		0,45 (0,22, 0,92)	0,45 (0,22, 0,92)
Takip
Ortalama takip süresi (min, maks.) (Ay)		29,2 (0,5, 50,9)	27,9 (0,6, 50,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin

b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır.

c Log-rank testinden P değeri

d İkincil ve keşif uç noktaları α-kontrollü değildir

e Ortalama medyan takip süresi 28.6 ay iken, R2 kolunda 11 ölüm ve Kontrol Kolunda 24 ölüm meydana

geldi.

Rituksimab' a dirençli hastalar için foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013 NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 döngü lenalidomid artı rituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresinin sonunda CR / CRu, PR veya SD'ye ulaşan denekler, idame tedavisi süresine girmek için randomize edilmiştir. Kayıtlı tüm deneklere daha önce en az bir önceki sistemik antilenfoma tedavisi uygulanmalıdır. NHL-007 çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimaba dirençli (rituksimab tedavisinden sonraki 6 ay içinde yanıt vermeyen veya nükseden) veya rituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan hastaları içermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 1-21. günlerde, 12 döngüye kadar veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya rıza veya hastalık ilerlemesinin geri çekilmesine kadar, 20 günlük tekrarlanan 20 mg'lik lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, Döngü 1'de (1, 8, 15 ve 22.

günde) ve her 28 günlük döngünün (3,5,7,9 ve 11. Döngü) 1. gününde 12 döngüye kadar 375 mg / m idi. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkinlik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri'nin (IWGRC) bir modifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır. İkincil amaç tedavi süresi gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

Tablo 13: Genel etkinlik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) – Çalışma CC- 5013- NHL-008

	Bütün Gönüllüler			FL Gönüllüler
	Toplam N=187	Rituksimab Refrakter: Evet N=77	Rituksimab Refrakter: Hayır N=110	Toplam N=148	Rituksimab Refrakter: Evet N=60	Rituksimab Refrakter: Hayır N=88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
RR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Yanıt gösteren hasta Sayısı	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
Yanıt süresi 6 ay üzeri olan hastaların %si(% 95 CI)	93 (85,1, 96,8)	90,4 (73, 96,8)	94,5 (83,9, 98,2)	94,3 (85,5, 97,9)	96 (74,8, 99,4)	93,5 (81, 97,9)

Yanıt süresi 12 ay üzeri olan hastaların %si(% 95 CI)

79,1 (67,4, 87)

73,3 (51,2, 86,6)

82,4 (67,5, 90,9)

79,5 (65,5, 88,3)

73,9 (43, 89,8)

81,7 (64,8, 91)

CI = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma

a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkinliği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur.

b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalık ilerlemesi veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır.

c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. % 95 CI Greenwood formülüne dayanmaktadır.

Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir Bakım Dönemi tedavisinden ve İndüksiyon Döneminde daha sonraki herhangi bir antilenfoma tedavisinden önce PR veya daha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayan sayısına bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.

Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (C) ve konsantrasyon- zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44'dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki C'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM ve MDS hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro (C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multiplmiyelomhastalarındavesağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23

ve % 29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bakınız Bölüm 4.4).

Biyotransformasyon:

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

İn vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

İn vitro çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi- lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve % 1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik süredeö lçülenürinerkreatininklere nsi ve Cockcroft-Gault formülü

ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)

toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cböbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm

4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila ≤1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve

28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cdeğerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cda ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio- ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisimineralizasyonund atedaviile ilişkili geri dönüşümlü bir artış

meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-

NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.