5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar, Selektif Serotonin Re-uptake İnhibitörleri ATC kodu: N06AB05

Etki mekanizması:

Panik Bozukluk tedavisindeki etkisinin, beyin nöronlarındaki serotoninin geri alımındaki spesifik inhibisyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Paroksetinin kimyasal açıdan trisiklik, tetrasiklik ve mevcut diğer antidepresanlarla ilgisi yoktur.

Paroksetinin muskarinik kolinerjik reseptör afinitesi düşüktür ve hayvan deneyleri sadece zayıf antikolinerjik özelliklerine işaret eder.

Bu selektif etkiye göre in vitro çalışmalar, trisiklik antidepresanlardan farklı olarak, paroksetinin alfa, alfa, beta-adrenoseptör, dopamin (D), 5-HTbenzeri, 5-HTve histamin (H) reseptörlerine afinitesinin az olduğunu göstermiştir. Bu in vitro çalışmalarda post-sinaptik reseptörlerde etkileşme olmaması, in vivo çalışmalarda MSS depresan ve hipotansif özelliklerinin olmaması ile de desteklenmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Paroksetin, psikomotor fonksiyonları bozmaz; etanolün depresan etkisini artırmaz.

Paroksetin, önceden monoaminooksidaz (MAO) inhibitörleri veya triptofan verilen hayvanlara uygulandığında, diğer seçici 5-HT geri alım inhibitörleri gibi, aşırı 5-HT reseptör stimulasyonuna bağlı semptomlara neden olur.

Paroksetinin, 5-HT geri alımını inhibe etmek için gerekli dozların üzerindeki dozlarda santral sinir sisteminde zayıf aktivasyon gösterdiği, davranışsal çalışmalarda ve EEG çalışmalarında görülmüştür. Aktivasyon özellikleri ‘amfetamin benzeri' özellikte değildir.

Hayvan çalışmaları, paroksetinin kardiyovasküler sistemde iyi tolere edildiğini göstermiştir. Paroksetin sağlıklı kişilere uygulandığında kan basıncı, kalp hızı ve EKG'de klinik olarak belirgin değişiklikler göstermemiştir.

Çalışmalar, noradrenalin geri alımını inhibe eden diğer antidepresanlardan farklı olarak paroksetinin, guanetidinin antihipertansif etkisini daha düşük oranda inhibe ettiğini göstermektedir.

Depresif bozukluk tedavisinde paroksetin, standart antidepresanlara kıyasla karşılaştırılabilir etkililik göstermektedir.

Standart tedaviye yanıt vermemiş hastalarda paroksetinin terapötik fayda gösterebileceği yönünde kanıtlar da mevcuttur.

Paroksetin dozunun sabah alınmasının, uykunun kalitesi ya da süresi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olmaz. Ayrıca, paroksetin tedavisine yanıt verdikçe hastaların uykuda düzelme yaşaması olasıdır.

Yetişkinlerde intihar eğilimi analizi:

girişimidir. Bununla birlikte, paroksetin için bu girişimlerin büyük çoğunluğu (8/11) daha genç yetişkinlerde gerçekleşmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Doz yanıtı:

Sabit doz çalışmalarında doz-yanıt eğrisi düz olup bu durum, önerilenden daha yüksek dozların kullanılmasının etkililik açısından avantaj sağlayacağını düşündüren bir gösterge sağlamamaktadır. Diğer yandan, bazı hastalarda dozun yükseltilmesinin faydalı olacağını gösteren bazı klinik veriler mevcuttur.

Uzun süreli etkililik:

Paroksetinin depresyondaki uzun süreli etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 52 haftalık bir idame çalışmasında gösterilmiştir: Paroksetin (günde 20-40 mg) alan hastaların %12'sinde relaps gelişirken bu oran plasebo verilen hastalarda %28 olmuştur.

Paroksetinin OKB tedavisindeki uzun süreli etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 24 haftalık üç idame çalışmasında incelenmiştir. Bu çalışmalardan birinde plasebo (%59) karşısında paroksetin (%38) ile relaps geliştiren hastaların oranı arasında anlamlı farka ulaşılmıştır.

Paroksetinin panik bozukluğun tedavisindeki etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 24 haftalık bir idame çalışmasında gösterilmiştir: Paroksetin (günde 10-40 mg) alan hastaların

%5'inde relaps gelişirken bu oran plasebo verilen hastalarda %30 olmuştur. Bu bulgu, 36 haftalık bir idame çalışması tarafından desteklenmiştir.

Paroksetinin sosyal anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu ve travma sonrası stres bozukluğunun tedavisindeki uzun süreli etkililiği yeterli düzeyde gösterilmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmalardan bildirilen advers olaylar:

Çocuklar ve adölesanlarla gerçekleştirilen kısa süreli (10-12 haftaya kadar) klinik çalışmalarda aşağıdaki advers olaylar paroksetin ile tedavi edilen hastalarda, hastaların en az %2'si sıklığı ile ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda gözlenmiştir:

İntihar ile ilişkili davranışlarda artış (intihar teşebbüsü ve intihar düşüncesi dahil), kendine zarar verme davranışları ve düşmanca davranışlarda artış. İntihar düşüncesi ve intihara teşebbüs, çoğunlukla Majör Depresif Bozukluğu olan adölesanlarda yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Düşmanca davranışlarda artış özellikle obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuklarda ve bilhassa 12 yaşından küçük çocuklarda görülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla paroksetin grubunda daha sık görülen diğer olaylar şunlardır: İştah azalması, tremor, terleme, hiperkinezi, ajitasyon, duygudurum değişkenliği (ağlama ve duygudurum dalgalanmaları dahil).

Yavaş yavaş azaltma rejiminin kullanıldığı çalışmalarda, doz azaltma fazı sırasında veya paroksetin kesildiği zamanda hastaların en az %2'sinde ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda bildirilen semptomlar şunları içermiştir: Duygudurum değişkenliği (ağlama, duygudurum dalgalanmaları, kendine zarar verme, intihar düşüncesi ve teşebbüsü dahil), asabiyet, sersemlik hali, bulantı ve abdominal ağrı (bkz. Bölüm 4.4).

Sekiz hafta ila sekiz aya kadar tedavi uygulanan beş paralel grup çalışmasında, ağırlıklı olarak deri ve mukoz membranlarda olmak üzere, kanama ile ilişkili advers olaylar paroksetin ile tedavi edilen hastalarda %1,74'e karşı plasebo uygulanan hastalarda %0,74 oranında gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Paroksetin oral yolla alındıktan sonra iyi emilir ve ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. İlk geçiş metabolizmasından ötürü, sistemik dolaşıma ulaşan paroksetin miktarı gastrointestinal kanalda emilen miktardan daha azdır. Daha yüksek tek dozlar ve çoklu dozlama ile vücudun maruz kaldığı yük arttıkça ilk geçiş etkisi kısmi olarak doyurulur ve plazma klirensi azalır. Bunun sonucu olarak paroksetin plazma konsantrasyonlarında orantısız artış gerçekleşir.

Dağılım:

Paroksetin dokulara yaygın olarak dağılır ve farmakokinetik hesaplamaların gösterdiğine göre vücuttaki paroksetinin sadece %1'i plazmada bulunur. Terapötik konsantrasyonlarda plazmada mevcut paroksetinin yaklaşık %95'i proteine bağlıdır. Paroksetin plazma konsantrasyonlarıyla klinik etki (advers etkiler ve etkililik) arasında ilişki bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

Paroksetinin başlıca metabolitleri hızla atılan polar ve konjüge oksidasyon ve metilasyon ürünleridir. Bunların farmakolojik aktivitesi olmadığından, paroksetinin terapötik etkilerine katkıda bulundukları söylenemez. Metabolizma paroksetinin nöronal 5-HT geri alımı üzerindeki seçici etkisini bozmaz.

Eliminasyon:

İdrarla dozun %2'sinden azı değişmeden, %64'ü metabolitleri şeklinde atılır. Dozun %36'sı feçesle, muhtemelen safra yolu ile atılır. Bunun %1'inden azı değişmemiş paroksetindir. Böylece paroksetinin eliminasyonunun hemen hemen tamamı metabolizma ile olur.

Metabolik atılım bifaziktir; başlangıçta ilk geçiş metabolizmasının sonucunda ve daha sonra paroksetinin sistemik eliminasyonu ile kontrol edilir. Eliminasyon yarı ömrü değişken olmakla birlikte genelde yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Paroksetinin plazma konsantrasyonları emilime bağlı olarak orantısız olarak artmaktadır; bu nedenle, farmakokinetik parametreler sabit değildir ve doğrusal olmayan kinetik gösterir. Fakat doğrusal olmayan durum genellikle küçüktür ve düşük dozlarda düşük plazma düzeylerine ulaşan hastalarla sınırlıdır.

Tedaviye başladıktan sonra 7–14 gün içerisinde sistemik dolaşımda kararlı durum seviyelerine ulaşılır ve uzun süreli tedavi sırasında farmakokinetikte değişme görülmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar ve Böbrek/Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan yaşlı hastalarda plazma konsantrasyonlarında artış olur, fakat plazma konsantrasyonlarının aralığı sağlıklı erişkin bireylerle örtüşür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunlarında ve albino sıçanlarda toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Her ikisinde de metabolik yol insanlardaki ile aynıdır. Trisiklik antidepresanlar dahil lipofilik aminlerden beklendiği gibi, sıçanlarda fosfolipidoz gelişmiştir. Önerilen klinik dozların 6 katı fazlası ile 1 yıla kadar yapılan çalışmalarda primatlarda fosfolipidoz gözlenmemiştir.

Karsinogenez:

Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık çalışmalarda paroksetin tümörojenik etki göstermemiştir.

Genotoksisite:

In vitro ve in vivo testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.

Sıçanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları; paroksetinin erkek ve dişi fertilitesini, fertilite indeksini ve gebelik oranını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Sıçanda yavru mortalitesinde artış ve kemik oluşumunda gecikme gözlenmiştir. Mortalite artışı ve kemikleşme gecikmesi olasılıkla maternal toksisite ile ilişkilidir ve fetüs/neonat üzerinde doğrudan etkiler olmadıkları kabul edilmektedir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.