5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB16

İbuprofen anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik aktivitesi olan NSAİİ grubundan bir ilaçtır. İbuprofen S(+) ve R(-) enantiyomerlerinin rasemik bir karışımıdır. İn vivo ve in vitro çalışmalar S(+) izomerinin klinik aktiviteden sorumlu olduğuna işaret etmektedir. İbuprofen prostaglandinlerin sentezinde azalmaya yol açan siklo-oksijenazın seçici olmayan inhibitörüdür.

Prostaglandinlerin doğum sonrasında duktus arteriyozus'un sürmesinde rol alması nedeniyle, bu etkinin ibuprofenin ilgili endikasyondaki ana etki mekanizması olduğuna inanılmaktadır.

İbuprofen 5 mg/mL enjeksiyonluk çözeltisinin 40 preterm yenidoğan bebekte yürütülen bir doz- yanıt çalışmasında, 10-5-5 mg/kg doz kürü ile ilişkilendirilen duktus arteriyozus kapanma oranı gestasyon yaşı 27-29 hafta olan yenidoğanlarda %75 (6/8) ve gestasyon yaşı 24-26 hafta olan yenidoğanlarda %33 (2/6) olmuştur.

İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde yaşamın ilk 3 gününde (doğumdan sonra 6. saat içerisinde başlayarak) profilaktik kullanımı, küratif kullanım ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin ve hipoksiyi, pulmoner hipertansiyonu, pulmoner hemorajı içeren pulmoner advers yan etkilerin insidansında artış ile ilişkili bulunmuştur. Bunun tersine, III-IV neonatal evre intraventriküler kanamanın ve cerrahi ligasyon insidansının daha düşük olması İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin profilakside kullanımı ile ilişkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Prematüre popülasyonlarda büyük farklılıklar görülmesine rağmen, 10 mg/kg başlangıç yükleme dozunun yanı sıra son idame dozundan sonra da pik plazma konsantrasyonları gestasyon ve postnatal yaştan bağımsız olarak, 35-40 mg/L olarak ölçülmüştür. Son 5 mg/kg dozunun uygulamasından 24 saat sonra rezidüel konsantrasyonlar 10-15 mg/L düzeyindedir.

S-enantiyomerinin plazma konsantrasyonları R-enantiyomerininkinden daha yüksektir. R- enantiyomeri yetişkinlerde benzer bir oranda (yaklaşık %60) S-formuna hızlı kiral inversiyon gösterir.

Dağılım:

Prematüre popülasyonda büyük değişkenlik gözlense de, doruk plazma konsantrasyonları ilk yükleme dozu olan 10 mg/kg ve gestasyon ve postnatal yaşı ne olursa olsun, son idame dozu verildikten sonra yaklaşık 35-40 mg/l olarak ölçülmektedir. Kalıntı konsantrasyonlar son 5 mg/kg dozundan 24 saat sonra 10 ila 15 mg/l civarındadır.

S-enantiyomerinin plazma konsantrasyonları R-enantiyomerinden çok daha yüksektir, bu da R formunun S formuna hızlı kiral inversiyonunun yetişkinlerde görülene benzer oranda (yaklaşık

%60) olduğunu yansıtmaktadır.

Görünür dağılım hacmi ortalama 200 ml/kg'dır (çeşitli çalışmalara göre 62 ila 350). Merkezi dağılım hacmi duktusun durumuna bağlı olabilir ve duktus kapandıkça azalma gösterebilir.

İn vitro çalışmalar ibuprofenin diğer NSAİİ'lere benzer şekilde plazma albuminine bağlanma oranının yüksek olduğunu, bununla birlikte yetişkin plazması (%99) ile karşılaştırıldığında bu oranın anlamlı olarak daha düşük (%95) gibi göründüğünü öne sürmektedir. İbuprofen yenidoğan bebek serumunda albumine bağlanma yönünden bilirubin ile yarışmaktadır ve bunun sonucunda, yüksek ibuprofen konsantrasyonlarında serbest bilirubin fraksiyonu artış gösterebilmektedir.

Biyotransformasyon:

İbuprofen karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon:

Atılım oranı daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde belirgin ölçüde daha düşüktür ve eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 30 saat (16-43) olduğu tahmin edilmektedir. Her iki enantiyomerin klerensi de en az 24 ila 28 hafta aralığında gebelik yaşı ile artış göstermektedir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Preterm yenidoğanlarda İbuprofen prostaglandinlerin ve özellikle PGE2 ve 6-keto-PGF-1- alfa olmak üzere metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde azaltmıştır. Düşük seviyeler ibuprofenin 3 dozunu alan yenidoğanlarda 72 saate kadar sürmüş, öte yandan ibuprofenin yalnızca 1 dozu sonrasında 72. saatte takip eden artış tekrarları gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi'nin diğer bölümlerinde yer alan veriler dışında klinik güvenlilik ile ilgili olduğu düşünülen başka klinik öncesi veri bulunmamaktadır. Bir akut toksisite çalışması istisnası dışında, İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözelti ile hayvan yavrularında ek herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.