1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEGASYS 135 mcg/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga

Steril

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Doz, pegilasyonu dikkate almadan peginterferon alfa-2a'nın interferon alfa-2a kısmının miktarını belirtmektedir.

*Etkin madde olan peginterferon alfa-2a, bis-[monometoksi polietilen glikol] ile Escherichia coli'den rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilmiş protein interferon alfa-2a'nın kovalent bir konjugatıdır.

Bu ilacın potensi, aynı tedavi sınıfının pegile veya pegile olmayan bir başka protein potensi ile karşılaştırılmamalıdır. Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.1.

Yardımcı maddeler

• Sodyum klorür 4 mg




3.   FARMASÖTİK FORMU

Kullanıma hazır şırınga içinde enjeksiyon çözeltisi Solüsyon berrak, açık sarı ile renksiz arasıdır.




4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kronik Hepatit B:

Erişkinler

PEGASYS, kompanse karaciğer hastalığı, viral replikasyon, yükselmiş ALT ve histolojik olarak doğrulanan karaciğer inflamasyonu ve/veya fibroz bulgularının eşlik ettiği, HBeAg-pozitif veya HBeAg-negatif Kronik Hepatit B erişkin hastalarının tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

PEGASYS, 3 yaş ve üzeri non-sirotik çocuklar ve ergenlerde, viral replikasyon ve inatçı yükselmiş ALT düzeylerinin eşlik ettiği HBeAg-pozitif Kronik Hepatit B tedavisinde endikedir. Pediyatrik hastalarda tedavinin başlatılması hakkındaki karar için Bölüm 4.2,

4.4 ve 5.1'e bakınız.

Kronik Hepatit C:

Erişkinler

PEGASYS, kompanse karaciğer hastalığı olan Kronik Hepatit C (KHC) hastalarının tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Genotipe göre Hepatit C (HCV) virüsü tedavisi için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1.

5 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

PEGASYS, ribavirin ile kombinasyon halinde, serum HCV-RNA pozitif olan, tedavi

görmemiş 5 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Kronik Hepatit C tedavisinde endikedir.

Çocukluk döneminde tedaviye başlama kararı verilirken, kombinasyon tedavisine bağlı gelişen büyüme inhibisyonunun göz önünde bulundurulması önemlidir. Büyüme inhibisyonunun geri dönmesi kesin değildir. Tedavi kararı, vaka bazında verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi için reçete eden doktordan izin alınması

gerekmektedir.

Tedavi yanlızca Hepatit B veya Hepatit C hastalarında tedavi tecrübesi olan doktor tarafından başlatılmalıdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerini de

inceleyiniz.

Hepatit C için monoterapi yanlızca diğer tıbbi ürünlerin kontraendikasyonu durumlarında düşünülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Hepatit B – erişkin hastalar:

Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif Kronik Hepatit B hastalığı için önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesine subkütan uygulama ile, 48 hafta süresince haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. İdame tedavi yanıtları prediktif değerleri için bkz. Bölüm 5.1.

Kronik Hepatit C – Tedavi naif erişkin hastalar:

Tek başına veya oral ribavirin ile kombine olarak önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan ribavirin dozu Tablo 1'de gösterilmiştir. Ribavirin dozu yemekle birlikte alınmalıdır.

Tedavi süresi - PEGASYS ve ribavirin ikili tedavi:

Kronik Hepatit C için ribavirin ile kombinasyon tedavi süresi virüs genotipine bağlıdır. Tedavi öncesi viral yükten bağımsız olarak 4. haftada saptanabilir HCV (Hepatit C virüsü) RNA'sı olan HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık tedavi almalıdır.

24 haftalık tedavi,

Başlangıçta düşük viral yüklü (DVY) (ï‚£ 800.000 IU/mL) genotip 1, veya

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Her bir kullanıma hazır şırınga, 0,5 mL'lik çözelti içinde 135 mikrogram peginterferon alfa-2a içerir.*

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri



Psikiyatrik ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Bazı hastalarda PEGASYS tedavisi sırasında ve hatta tedavi kesildikten sonra çoğunlukla 6 aylık izlem döneminde özellikle depresyon, intihar düşünceleri ve intihar girişimi gibi ciddi MSS etkileri gözlenmiştir. Alfa interferonlarla, saldırgan davranışlar (bazen cinayet düşüncesi gibi başkalarına yönelik davranışlar), bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durum değişiklikleri gibi diğer MSS etkileri gözlenmiştir. Tüm hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri veya bulguları açısından yakından takip edilmelidir. Eğer psikiyatrik bozukluk belirtileri görünürse tedavi eden hekim tarafından bu istenmeyen etkilerin olası ciddiyeti akılda tutulmalı ve uygun tedavi çözümü düşünülmelidir. Psikiyatrik belirtiler devam eder veya kötüleşirse veya intihar düşüncesi saptanırsa PEGASYS tedavisinin kesilmesi ve hastanın gereken psikiyatrik müdahale yapılarak izlenmesi önerilmektedir.

Ağır psikiyatrik durum varlığı veya öyküsü olan hastalar: Ciddi psikiyatrik rahatsızlığı veya öyküsü olan hastalarda PEGASYS tedavisinin gerekli olduğu durumlarda, bu ancak psikiyatrik durumu gerekli kişisel tanı ve tedavi yöntemleri ile sağlandıktan sonra başlanmalıdır.

Ciddi psikiyatrik rahatsızlığı veya öyküsü olan çocuklarda ve adolesanlarda PEGASYS

kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Madde kullanımı/bağımlılığı olan hastalar: Tekrarlayan madde (alkol, esrar vs.) kullanım bozukluğu olan HCV bulaşmış hastaların interferon ile tedavi edilmesi sırasında psikiyatrik bozuklukların gelişme veya alevlenme riski yüksektir. Bu hastalarda alfa interferon tedavisi gerekli görüldü ise, tedaviye başlamadan önce psikiyatrik ko-morbiditelerin varlığı ve farklı maddelerin kullanım potansiyeli dikkatle değerlendirilerek uygun şekilde yönetilmelidir. Gerekli ise, hastanın tedavisi ve takibi için bir zihinsel sağlık veya bağımlılık uzmanı dahil olmak üzere bir interdisipliner yaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi boyunca ve tedavi kesildikten sonra yakından takip edilmelidir. Psikiyatrik bozuklukların ve madde bağımlılığının gelişmesi veya yeniden ortaya çıkması durumunda erken müdahale edilmesi tavsiye edilir.

Büyüme ve gelişme (çocuklar ve adolesanlar): 3 ila 17 yaş arası hastalarda 48 haftaya kadar süren PEGASYS +/- ribavirin tedavisi sırasında kilo kaybı ve büyüme inhibisyonu yaygın şekilde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Tedaviden beklenen fayda, klinik çalışmalarda çocuk ve adolesanlar için gözlemlenen güvenlilik bulgularına göre vaka bazında dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Tedavi sırasında, PEGASYS +/- ribavirin ile uygulanan tedavinin geri dönmesi belirsiz olan bir büyüme inhibisyonunu tetiklediği göz önünde bulundurulmalıdır.

Büyüme inhibisyonu riski, hastalık ilerleme bulgusu (özellikle fibrozis), hastalık ilerlemesini olumsuz şekilde etkileyebilecek komorbiditeler (örn. HIV koenfeksiyonu) ve prognostik yanıt faktörleri (HBV enfeksiyonu için çoğunlukla HBV genotipi ve ALT düzeyleri; HCV enfeksiyonu için ise çoğunlukla HCV genotipi ve HCV-RNA düzeyleri) gibi çocuğun hastalık özelliklerine karşı değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Büyüme inhibisyonu riskini azaltmak için, çocuk, pubertal büyüme sonrası mümkün olan en kısa zamanda tedavi edilmelidir. Cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun süreli etkilerle ilgili veri bulunmamaktadır.

Tedavi öncesi ve sırasında laboratuvar testleri

PEGASYS monoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine başlamadan önce, standart hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinin yapılması tüm hastalar için önerilir.

Aşağıdakiler tedaviye başlanmadan önceki başlangıç değerleri olarak kabul edilebilir:

Trombosit sayısı  90.000 hücre/mm

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

PEGASYS'in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması tolbutamidin (CYP2C9), mefenitoin (CYP2C19), debrisokin (CYP2D6), ve dapson (CYP3A4) farmakokinetik profilleri üzerinde etki göstermemiştir. Bu, PEGASYS'in sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 izoenzimlerinin in vivo metabolik aktivitelerine etkisinin olmadığı düşünülmektedir.

Aynı çalışmada teofilinin (sitokrom P4501A2 aktivitesi belirteci) EAA'sında yaklaşık

%25 artış olmuştur ve bu, PEGASYS'in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilin ile birlikte PEGASYS alan hastalarda, serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlama yapılmalıdır. Teofilin ve PEGASYS etkileşiminin 4 haftalık PEGASYS tedavisinden sonra en yüksek düzeye ulaşması muhtemeldir.

HCV monoenfeksiyonu ve HBV monoenfeksiyonu olan hastalar:

Eş zamanlı metadon idame tedavisini (medyan doz 95 mg; 30 mg ile 150 mg arası) beraberinde alan 24 HCV hastasıyla yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 4 hafta boyunca haftada bir PEGASYS 180 mikrogram ile yapılan tedavi, ortalama metadon seviyelerinde başlangıç değerine göre %10 ila %15 yükselme ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgunun klinik olarak önemi bilinmemektedir, buna rağmen hastalar metadon toksisitesinin bulgu ve semptomlarına karşın sürekli takip edilmelidir. Özellikle yüksek doz metadon alan hastalarda QTc uzaması riski akılda tutulmalıdır.

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkiye sahip olduğundan, azatiyoprin metobolizmasına etki edebilir ve 6-metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP)'ın birikmesine sebep olabilir. Azatiyoprin ile eşzamanlı olarak peginterferon alfa-2a ve ribavirin kullanmaktan kaçınılmalıdır. Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal Faz III çalışmalarının farmakokinetik alt çalışamalarından elde edilen sonuçlar HBV hastalarında lamivudinin PEGASYS üzerinde veya HCV hastalarında PEGASYS ve ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir.

HBV tedavisinde günlük telbivudin 600 mg'ın haftada bir 180 mikrogram subkutan pegile interferon alfa-2a kombinasyonu uygulamasını araştıran, bir klinik çalışma, kombinasyonun periferal nöropati gelişme riskinin artması ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu olayların arkasındaki mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle, telbivudin ile diğer interferonların (pegile veya standart) birlikte kullanılması da risk artışına yol açabilir. Bu çeşit bir risk artışı diğer interferonlar (pegile veya standart) için göz ardı edilemez. Bununla beraber telbivudinin interferon alfa (pegile veya standart) ile kombinasyonun yararları halihazırda tespit edilmemiştir. Bundan dolayı PEGASYS'in telbivudin ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar:

Bazı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak için düzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt çalışmasını tamamlayan 47 HIV-HCV koenfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. Fakat, yüksek değişkenlik nedeniyle güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazmada bulunuşu, eş zamanlı olarak nükleozid revers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasından etkilenmemiştir.

Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5'- trifosfat) in vitro maruz kalma artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte ölümcül karaciğer yetmezliği ve bunun yanı sıra periferik nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktasidemi/laktik asidoz bildirilmiştir.

Zidovudinin HIV tedavisine dahil olması durumunda ribavirine bağlı alevlenen anemi vakaları bildirilmiştir, ancak tam mekanizması hala aydınlanmamıştır. Anemi riskini arttırması nedeniyle ribavirinin zidovudin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bu durum ortaya çıktığında, zidovudinin kombine anti-retroviral tedavide değiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudine bağlı anemi öyküsü bilinen hastalar için önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C : Monoterapi olarak kullanıldığında

Gebelik kategorisi: X: Ribavirin ile birlikte kullanıldığında (PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün bilgilerine de bakınız.)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Peginterferon alfa-2a'nın doğurganlık etkisi üzerine herhangi bir çalışma mevcut değildir. Diğer alfa interferonlarla olduğu gibi, PEGASYS tedavisi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

PEGASYS'in gebelerde kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.PEGASYS, gerekli olmadıkça (olası yarar fetüsün maruz kalacağı potansiyel riski gerekçelendirir ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Ribavirinle birlikte kullanım

Ribavirine maruz kalan tüm hayvanlarda anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. Kadın hastalarda veya PEGASYS'ile birlikte ribavirin alan erkek hastaların partnerlerinde gebeliği önlemeye çok dikkat edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Erkek hastalar veya eşleri tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonraki 7 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün

bilgilerine de bakınız.

PEGASYS gebe kadınlarda ribavirin ile beraber kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Peginterferon alfa-2a ve/veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde oluşabilecek potansiyel istenmeyen etkiler nedeniyle tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

PEGASYS'in üreme üzerine etkisi ile ilgili çalışma yoktur. Dişi maymunlarda peginterferon alfa-2a ile birlikte menstrüel döngünün uzadığı görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGASYS'in araç ve makine kullanmaya etkisi hafif veya orta düzeydedir. Baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali veya halsizlik hisseden hastalar araç ve makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit B

48-haftalık tedavi ve 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, PEGASYS'in Kronik Hepatit B'deki güvenlilik profiliKronik Hepatit C'de görülen ile benzer olmuştur. Pireksi hariç bildirilmiş istenmeyen etkilerin çoğunluğunun sıklığı PEGASYS monoterapisi alan Kronik Hepatit B hastalarında PEGASYS monoterapisi alan HCV hastalarından belirgin şekilde daha düşüktür (bkz. Tablo 9). PEGASYS ile tedavi edilen hastaların %88'inin istenmeyen etkiler yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırma grubundaki hastaların %53'ü istenmeyen etkiler yaşamış ve PEGASYS ile tedavi edilen hastaların %6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ü çalışmalar sırasında ciddi istenmeyen etkiler yaşamıştır. Hastaların %5'i PEGASYS tedavisini istenmeyen etkilerveya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken, hastaların %1'inden azı lamivudin tedavisini güvenlilik nedenleri ile yarım bırakmıştır. Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, genel tedaviyi yarım bırakma oranları ile benzer olmuştur.

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit C

PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti, alfa interferon ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir (bkz. Tablo 9). PEGASYS 180 mcg ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ila orta şiddette olup, doz değişikliği veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadan yönetilebilmiştir.

Önceki tedaviye yanıtsız Kronik Hepatit C hastaları

Genel olarak, daha önce yanıt vermemiş hastalarda ribavirin ile birlikte PEGASYS'in güvenlilik profili daha önce tedavi almamış hastalardaki ile benzerdir. Daha önce pegile interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların, 72 ve 48 haftalık

tedavisini içeren bir klinik çalışmada, 72 hafta kolundaki hastalar için, istenmeyen etkilere

veya laboratuvar anormalliklerine bağlı tedaviyi bırakma sıklığı, PEGASYS tedavisinde

%12 ve ribavirin tedavisinde %13'dür. Karşılaştırmada, 48 hafta kolunda, PEGASYS tedavisini bırakma %6, ribavirin tedavisini bırakma %7'dir. Benzer şeklide, sirozlu hastalar için, PEGASYS ve ribavirin tedavilerini bırakma sıklığı, 48 haftalık tedavi (%6 ve %6) ile karşılaştırıldığında, 72 haftalık tedavide (%13 ve %15) daha yüksektir. Daha önceki tedavisi hematolojik toksisiteye bağlı olarak kesilmiş hastalar, bu çalışmada kayıt dışı tutulmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak değeri 3-6 arası), en az 50.000 hücre/mm başlangıç trombosit sayısı ile dahil edilmiş ve 48 hafta tedavi edilmiştir. Çalışmanın ilk 20 haftasında görülen hematolojik laboratuar anormallikleri şu şekildedir: anemi (hastaların %26'sında hemoglobin seviyesi <10g/dL), nötropeni (hastaların %30'unda MNS <750 hücre/mm) vetrombositopeni (hastaların %13'ünde trombosit sayısı <50.000 hücre/ mm %13) (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV ko-enfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalarda, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak PEGASYS için bildirilmiş olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfekte hastalarda gözlenenler ile benzerdir. PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan HIV-HCV hastaların ≥%1 ila ≤%2'sinde diğer istenmeyen etkiler bildirilmiştir. hiperlaktikasitemi/laktik asidoz, influenza, pnömoni, duygudurum değişkenliği, apati, tinnitus, faringolaringeal ağrı, eilitis, edinilmiş lipodistrofi ve kromatüridir.

PEGASYS içeren tedavi, tedavi süresince CD4+ hücre yüzdesinde düşüş olmadan, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücre sayısının göstergeleri, çalışmanın takip süresi boyunca başlangıç değerlerine dönmüştür. PEGASYS içeren tedavinin, HIV viremi kontrolüne tedavi süresince veya takibinde negatif etkisi olmamıştır. CD4+ hücre değeri <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda, güvenlilik verileri sınırlıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastaları için bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 9'da özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda bildirilen istenmeyen etkiler sıklık durumuna göre aşağıda gruplanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddete göre sunulmaktadır.

Tablo 9: PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastalarında yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden raporlanan istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygınolm ayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmi- yor
Enfeksiyonlar ve		Bronşit, Üst solunum	Pnömoni, cilt	Endokardit, dış kulak		Sepsis

enfestasyonlar		yolu enfeksiyonu, oral kandidiyazis, herpes simpleks, fungal, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar	enfeksiyonu	yolu iltihabı
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar			Hepatik neoplazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Trombosit- openi, anemi, lenfadenopati		Pansitopeni	Aplastik anemi	Saf kırmızı hücre aplazisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Sarkoidozis, tirod bezi iltihabı	Anaflaksi, sistemik lupus eritematöz, romatoid artrit	İdyopatik veya trombotik trombosito- penik purpura	Karaciğer ve böbrek greft reddi, Vogt- Koyanagi -Harada hastalığı
Endokrin hastalıkları		Hipotiroidizm hipertiroidizm	Diyabet	Diyabetik ketoasidoz
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi		Dehidrasyo n
Psikiyatrik hastalıkları	Depresyon*, anksiyete, uyku bozukluğu*	Agresiflik, duygu değişikliği, duygu bozuklukları, sinirlilik, libido azalması	İntihar düşüncesi, halüsinas- yonlar	İntihar, psikotik bozukluk		Mani, bipolar bozuk- luklar, cinayet düşüncesi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi*, konsantras- yon bozukluğu	Senkop, migren, hafıza bozukluğu, zayıflık, hipoestezi, hiperestezi, parestezi, titreme, tat bozukluğu, kabus görme, somnolans	Periferal nöropati	Koma, konvülsiyon, yüz felci		Serebral iskemi

Göz hastalıkları		Göz bulanıklığı, göz ağrısı, göz enflamasyonu , kseroftalmi	Retinal kanama	Optik nöropati, papilödem, retinal vasküler bozukluk, retinopati, korneal ülser	Görme kaybı	Seröz retinal ayrılma, optik nörit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo, kulak ağrısı	İşitme kaybı
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi, periferal ödem, palpitasyon		Miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyo- pati, anjina, aritmi, atriyal fibrilasyon, perikardit, supraventri- küler taşikardi
Vasküler hastalıklar		Kızarma	Hiper- tansiyon	Serebral hemoraji, vaskülit		Periferal iskemi
Solunum, toraksik ve mediyastinal hastalıklar	Dispne, öksürük	Efora bağlı dispne, burun kanaması, nazofarenjit, sinüs tıkanması, burun tıkanması, rinit, boğaz ağrısı	Hırıltılı solunum	Ölümcül olabilen interstisyel pnömonit, pulmoner emboli		Pulmoner arteriyel hipertan- siyon
Gastrointesti- nal hastalıklar	Diyare*, bulantı*, abdominal ağrı*	Kusma, hazımsızlık, yutmada güçlük, ağız ülserasyonu, diş eti kanaması, küçük dil iltihabı, diş eti iltihabı, şişkinlik,	Gastro- intestinal kanama	Peptik ülser, pankreas iltihabı		İskemik kolit, dil pigmenta syonu

		ağız kuruması
Hepatobiliyer hastalıklar			Karaciğer fonksiyon bozukluğu	Karaciğer yetmezliği, safra kanalı iltihabı, karaciğer yağlanması
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi, dermatit, prurit, ciltte kuruma	Sedef hastalığı, ürtiker, egzema, kaşıntı, terlemede artış, cilt bozuklukları, fotosensitivite reaksiyonu, gece terlemesi			Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, anjiyo- ödem, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji, artralji	Sırt ağrısı, artrit, kas zayıflığı, kemik ağrısı, boyun ağrısı, kas iskelet ağrısı, kas krampları		Adale iltihaplanma- sı		Rabdomi -yoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları				Böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		İktidarsızlık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Pireksi, kaslarda sertlik*, ağrı*, asteni, bitkinlik, enjeksiyon yerinde reaksiyon*,i rritabilite*	Göğüs ağrısı, grip benzeri bozukluk, kırıklık, letarji, sıcak basması, susama
Araştırmalar		Kilo azalması
Yaralanma ve zehirlenme				Aşırı doz

* Bu advers reaksiyonlar PEGAYS monoterapisi alan kronik hepatit B hastalarında yaygın (≥1/100 ile Ë‚1/10) olarak görülmüştür.

§ İnterferon ürünler için sınıf tanımı, Pulmoner arteriyel hipertansiyon için aşağıya bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımı:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) risk faktörlerini taşıyan (örneğin, portal hipertansiyon, HIV enfeksiyon, siroz) hastalarda belirgin olmak üzere pulmoner arteriyel hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Vakalar, genel olarak interferon alfa tedavisine başlandıktan birkaç ay sonraki çeşitli zamanlarda rapor edilmiştir.

Laboratuvar değerleri

PEGASYS tedavisi anormal laboratuvar değerleri ile ilişkilidir. ALT artışı, bilirubin artışı, elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi, hipoglisemi ve trigliserid artışı (bkz. Bölüm 4.4.). PEGASYS monoterapisinde ve ribavirin ile kombine kullanımında hastaların %2'sinde doz modifikasyonunu veya tedavinin kesilmesini gerektiren ALT yükselmesi görülmüştür.

PEGASYStedavisi, genel olarak doz ayarlaması ile düzeltilebilen ve tedavinin iyileştirilmesinin ardından 4 ila 8 hafta içinde tedavi öncesi değerlere döndürülebilen, hematolojik değerlerdeki (lökopeni, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni ve hemoglobin) düşüşler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2).

48 hafta 180 mcg PEGASYS ve 1.000/1.200 mg ribavirin tedavisi alan hastaların %24 (216/887) ve %5 (41/887)'sinde orta şiddetli (MNS : 0,79-0,5x10 /l) ve ağır (MNS

:Ë‚0,5x10/l) nötropeni görülmüştür.

Anti-interferon Antikorları:

PEGASYS alan hastaların %1-5'inde - nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir. Diğer interferonlarda olduğu gibi, kronik hepatit B hastalarında nötralizan antikorların görülme insidansı daha yüksektir. Ancak tedaviye yanıtın hastalıklar ile ilişkisi belirlenmemiştir.

Tiroid fonksiyonu:

PEGASYS tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren ve klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4). PEGASYS/ribavirin (NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar (%4,9) diğer interferonlar ile gözlenen sıklıklarla benzerdir.

HIV-HCV ile ko-enfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalarında daha sık olarak ortaya çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişiklikleri ve büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş ve seyrek olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %13 ve %11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm altında düşüşler gözlenmiştir. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %10 ve %8'inde trombosit sayılarında 50.000/mm'ün altında düşüşler olmuştur.

PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %13 ve

%11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm altına düşüşler gözlenmiştir. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %10 ve %8'inde trombosit sayılarında 50.000/mm'ün altında düşüşler olmuştur. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi alan hastaların sırasıyla %7 ve %14'ünde anemi (hemoglobin <10 g/dL) görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon:

Kronik Hepatit B

48 hafta süreyle PEGASYS ile tedavi edilen (3 ila 17 yaş arası) 111 pediyatrik hasta ile yürütülen bir klinik çalışmada (YV25718) güvenlilik profili, KHB'li erişkinler ve KHC'li pediyatrik hastalarda görülenle uyumludur.

YV25718 çalışmasında tedavinin 48. haftasında başlangıçtan itibaren yaş Z-skorları için kaydedilen ortalama değişiklikler tedavi edilmeyen hastalardaki -0,01 ve -0,08 (her biri n=47)'e kıyasla PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda -0,07 ve -0,21 (sırasıyla n=108 ve n= 106) idi. PEGASYS tedavisinin 48. haftasında, boy için hastaların %6'sında, ağırlık içinse hastaların %11'inde normatif büyüme eğrileri üzerindeki boy veya ağırlık yüzdesinde %15'in üzerinde bir düşüş gözlemlenirken, tedavi edilmeyen grupta bu oran, boy için hastaların %2'si, ağırlık için ise %9'unu teşkil etmiştir. Bu hastalarda uzun süreli tedavi sonrası takip ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C

Tek başına veya ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisi alan 114 pediyatrik hasta (5 ila 17 yaş arası) ile yapılan bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık üçte birinde çoğunlukla nötropeni ve anemi için doz ayarlaması gerekli olmuştur. Genel olarak, pediyatrik hastalarda görülen güvenlilik profili yetişkinlere benzer olmuştur. Pediyatrik çalışmada, 48 haftaya kadar PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar grip benzeri hastalık (% 91), baş ağrısı (% 64), gastrointestinal bozukluk (% 56), ve enjeksiyon yerinde reaksiyon (% 45) olmuştur. Tablo 10'da bu tedavi grubuna ait advers reaksiyonların tam listesi gösterilmiştir. 48 hafta boyunca PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören yedi hastada güvenlilik nedeniyle (depresyon, anormal psikiyatrik değerlendirme, geçici körlük, retinal eksüdalar, hiperglisemi, tip 1 diyabet ve anemi) tedavi kesilmiştir. Çalışmada raporanan advers reaksiyonların çoğu hafif ya da orta derecelidir. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavi grubundaki iki hastada şiddetli advers reaksiyonlar (hiperglisemi ve kolesistektomi) bildirilmiştir.Pediyatrik hastalarda büyüme engeli görülmüştür. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören pediyatrik hastalarda tedavinin 48 hafta sonrasında başlangıca kıyasla ağırlık ve boy artışında gecikme olduğu gözlenmiştir. Normatif popülasyonda tedavi sırasında hasta “ağırlık yaşıâ€� ve “boy yaşıâ€� yüzdeleri azalmıştır. Tedavi sonrası 2 yıllık takipte hastaların çoğunda ağırlık ve yükseklik yüzdesinde normatif başlangıç noktasına dönüş olmuştur (ortalama ağırlık yüzdesi başlangıçta %64 ve tedaviden 2 yıl sonra %60; ortalama boy yüzdesi başlangıçta %54 ve tedaviden 2 yıl sonra %56). Tedavinin sonunda hastaların %43'ünde ağırlık yüzdesinde 15 veya daha fazla yüzdelik bir azalma, %25 (53 hastadan 13)'ünde normatif yükseklik eğrisinde ise %15 veya daha fazla yüzdelik bir azalma görülmüştür.

Tedaviden 2 yıl sonra hastaların %16 (38 hastada 6)'sı ağırlık eğrisinin başlangıç noktasının %15 veya daha fazla altında, %11 (38 hastada 4)'ü ise boy eğrisinin başlangıç noktasının %15 veya daha fazla altında kalmıştır.

Orijinal çalışmayı tamamlayan gönüllülerin %55'i (38 hastadan 21'i), tedaviden sonraki

6. yıla kadar uzanan uzun süreli takibe dahil edilmiştir. Çalışma, tedaviden sonraki 2. yılda büyümede meydana gelen tedavi sonrası iyileşmenin, tedaviden sonraki 6. yıla kadar devam ettiğini göstermiştir. Tedaviden sonraki 2. yılda başlangıç boy eğrilerinin

%15'ten daha fazla altında kalan birkaç gönüllü ile ilgili olarak ise, gönüllüler tedaviden sonraki 6. yılda başlangıçtakine benzer boy yüzdelerine geri dönmüş ya da tedavi ile ilişkili olmayan bir nedensel faktör tanımlanmıştır. Mevcut verilerin kapsamı, PEGASYS maruziyetine bağlı büyüme inhibisyonunun her zaman geri dönüşlü olduğu sonucuna varmak için yeterli değildir.

Tablo 10: NV17424 çalışmasında HCV'li PEGASYS ve ribavirin tedavisi gören pediyatrik hastalarda raporlanan advers reaksiyonlar:

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Enfeksiyöz mononükleoz, streptokokal farenjit, grip, viral gastroenterit, kandidiyazis, gastroenterit, diş absesi, arpacık, idrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hiperglisemi, tip 1 diyabet
Psikiyatrik hastalıkları	Uykusuzluk	Depresyon, anksiyete, halüsinasyon, anormal davranış, agresiflik, öfke, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Baş dönmesi, dikkat bozukluğu, migren
Göz hastalıkları		Geçici körlük, retinal eksüda, görme bozukluğu, göz iritasyonu, göz ağrısı, göz kaşıntısı
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar		Dispne, epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Gastrointestinal bozukluk	Üst abdominal ağrı, ağız iltihabı, bulantı, aftöz diş eti iltihabı, ağız hastalıkları
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü, kaşıntı, alopesi	Yüzde şişkinlik, döküntü oluşması
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-iskelet ağrısı	Sırt ağrısı, uzuv ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri, idrar tutamama, idrar yolu bozukluğu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vajinal akıntı
Genel bozukluklar ve	Grip benzeri hastalık,	Pireksi, damar giriş yerinde

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, aşırı hassasiyet, bitkinlik	hematom, ağrı
Araştırmalar		Anormal psikiyatrik değerlendirme
Cerrahi ve tıbbi prosedürler		Diş çekilmesi, kolesistektomi
Sosyal koşullar		Eğitimde problem

Laboratuvar değerleri

Hemoglobinde, nötrofillerde ve trombositlerde azalma ya da ALT düzeylerinde artış doz azaltılmasını veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik çalışmalar sırasındagörülen laboratuvar anormallikleri tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra başlangıç seviyesine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35

99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Haftalık aralıklar yerine, birbirini izleyen günlerde yapılan iki enjeksiyon arasında, 1 hafta boyunca (örneğin; 1.260 mikrogram/hafta) günlük enjeksiyon yapılmasına bağlı doz aşımları bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri sıradışı, ciddi veya tedaviyi sınırlayan olaylar yaşamamıştır. Haftalık 540 mikrograma ve 630 mikrograma varan dozlar sırasıyla renal hücre karsinomu ve kronik miyeloid lösemisi olan hastalara uygulanmıştır. İnterferon tedavisine bağlı, dozu sınırlayan toksisiteler yorgunluk, karaciğer enzimlerinde yükselme, nötropeni ve trombositopenidir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar

ATC kodu: L03A B11

Etki mekanizması

PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a'ya konjügasyonu, pegilebir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a'ya özgü in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000'dir, protein kısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000'ini oluşturur.

Farmakodinamik etkiler

HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen hepatit C'li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Ribavirin ve pegile interferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 hafta içinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik Hepatit B:

Yanıtın öngörülebilirliği

Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındaki HBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftada final tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo 11'de gösterilmektedir.

Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göre değerlendirilmelidir.

HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerine ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBV genotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonuna ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespit edilememiştir.

PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin

12. haftasında biyobelirteçlerin performansı

Genotip	Kesim (IU/mL)	NPD	Duyarlılık	Özgüllük
HBeAg pozitif
B	HBsAg > 20.000	0,93	0,96	0,23

	HBV DNA > 8log	0,9	0,94	0,26
C	HBsAg > 20.000	0,96	0,97	0,22
	HBV DNA > 8log	0,98	0,98	0,19
HBeAg negatif
D	HBsAg > 20.000	0,91	0,94	0,16
	HBV DNA > 6,5log	1	1	0,11

NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi;

özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi

a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2,000 IU/mL ve HBeAg negatif hastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2,000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALT normalizasyonu olarak tanımlanır.

Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241'e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240'a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS ve lamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberinde HBV-HIV enfeksiyonu bulaşan hastalar katılmamıştır.

Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12'de sunulmuştur.Çalışma WV16240'de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAg serokonversiyonları ve 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. Çalışma WV16241'nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranı açısından fark yoktur.

Tablo 12: Kronik Hepatit B'de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

	HBeAg pozitif Çalışma WV 16240			HBeAg negatif/anti-HBe pozitif Çalışma WV16241
	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N =271)	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 271)	Lamivudin 100 mg (N = 272)	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N = 177)	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 179)	Lamivudi n 100 mg

						(N = 181)
HBeAg Sero- konversiyonu	% 32	% 27	% 19	N/A	N/A	N/A
HBV DNA*	% 32	% 34	% 22	% 43	% 44	% 29
ALT Normalleşmesi	% 41	% 39	% 28	% 59	% 60	% 44
HBsAg Sero- konversiyonu	%3	% 3	% 0	% 3	% 2	% 0

* HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10 kopya/mL

HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10 kopya/mL

Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojik iyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240'daki hastalardan PEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48'dir (73/153). Araştırma WV16241'de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve

%59'dur (58/99).

Kronik Hepatit C:

Yanıtın öngörülebilirliği

Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2'ye bakınız. Monoterapide doz yanıtı

Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda 135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495'te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961 çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz. Tablo 21). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500 hücre/mikrolitredir.

Tablo 13: Kronik Hepatit C Hastalarında Viral Yanıt

	PEGASYS Monoterapisi				PEGASYS Kombine Tedavisi
	Sirozu olan ve olmayan		Sirozu olan		Sirozu olan ve olmayan
	Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801		Çalışma NV15495		Çalışma NV15942	Çalışma NV15801
	PEGASYS 180 mikrogr am (N=701) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 6 MIU/ 3 MIU & 3 MIU (N=478) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am (N=87) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 3 MIU (N=88) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=436) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=453) 48 hafta	İnterferon alfa-2b 3 MIU & Ribavirin 1.000/1.20 0mg (N=444) 48 hafta
Tedavi sonunda yanıt	%55 - 69	%22 - 28	%44	%14	%68	%69	%52
Kalıcı Viral yanıt	%28 - 39	%11 - 19	%30*	%8*	%63	%54**	%45**
* Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001 ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtları sırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15'de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4. haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimlerini önermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç özelliğinden bağımsızdır.

Tablo 14: HCV hastalarında ribavirin ile kombine PEGASYS tedavisi sonrasında genotipe ve tedavi öncesi viral yüke göre kalıcı virolojik yanıt

	Araştırma NV15942				Araştırma NV15801
	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	İnterferon alfa-2b 3 MIU ve Ribavirin 1.000/1.200 mg
	24 hafta	24 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta
Genotip 1	%29	%42 (49/118)*	%41	%52	%45 (134/298)	%36 (103/285)
	(29/101)		(102/250)*	(142/271)*
Düşük viral	%41	%52 (37/71)	%55	%65 (55/85)	%53 (61/115)	%44 (41/94)
yük	(21/51)		(33/60)
Yüksek	%16	%26 (12/47)	%36	%47 (87/186)	%40 (73/182)	%33 (62/189)
viral yük	(8/50)		(69/190)
Genotip 2/3	%84	%81 (117/144)	%79	%80 (123/153)	%71 (100/140)	%61 (88/145)
	(81/96)		(78/99)
Düşük viral	%85	%83 (39/47)	%88	%77 (37/48)	%76 (28/37)	%65 (34/52)
yük	(29/34)		(29/33)
Yüksek	%84	%80 (78/97)	%74	%82 (86/105)	% 70 (72/103)	%58 (54/93)
viral yük	(52/62)		(49/66)
Genotip 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Düşük viral yük = ≤ 800,000 IU/ml; Yüksek viral yük= > 800,000 IU/ml

PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg,

48 hafta karşılaştırması.

Olasılıklar Oranı (OR) (%95 GA) = 1,52 (1,07 ila 2,17), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi)

= 0,02

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Yetişkin hastalarda, serum konsantrasyonları, tek bir PEGASYS 180 mikrogram subkütan enjeksiyonundan sonra 3 ila 6 saat içinde ölçülebilir. 24 saat içinde, pik serum konsantrasyonun yaklaşık %80'inine erişilir. PEGASYS emilimi, dozlamadan sonraki

72 ila 96 saat sonrasında erişilen pik serum konsantrasyonlarında devam eder.

PEGASYS'in mutlak biyoyararlanımı %84'tür ve interferon alfa-2a'nınki ile benzerdir. Dağılım:

Peginterferon alfa-2a insanlarda intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında ve hücre dışı sıvılarda görülür. Sıçanlarda gerçekleştirilen, kütle dengesi, doku dağılımı ve tüm vücut otoradyolüminografi çalışmalarına göre, ilacın kanda yüksek oranda bulunmasına ek olarak karaciğer, böbrekler ve kemik iliğine de dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

PEGASYS'in metabolik karakteri tamamen anlaşılmamıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, radyoaktif işaretli maddenin temel olarak böbrekten atıldığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda peginterferon alfa-2a'nın sistemik klerensi basit interferon alfa-2a'dan yaklaşık 100 kat düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra, sağlıklı kişilerde PEGASYS'in terminal yarı ömrü yaklaşık 60 saat iken, standart interferon için bu süre 3-4 saattir. Hastalarda, terminal yarılanma ömrü subkütan uygulamadan sonra, ortalama 160 saat ile (84-353 saat) daha da uzundur. Terminal yarılanma ömrü yalnızca bileşiğin

eliminasyon fazını değil, PEGASYS'in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyor

olabilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Haftada bir doz uygulaması sonrasında sağlıklı kişiler ve kronik hepatit B ve kronik hepatit C'li hastalarda, PEGASYS doz uygulanmasının ardındandozla orantılı artışlar gözlenmiştir.

Kronik hepatit C veya Kronik hepatit B'li hastalarda, peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 haftalık haftada bir doz uygulama sonrasında serum konsantrasyonunun 2-3 kat arttığı görülmüştür. 8 haftalık haftada bir doz uygulamasından sonra daha fazla artış olmamaktadır. Tedavinin 48. haftasında tepe/vadi değer oranı yaklaşık 1,5 – 2'dir. Peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddetli (kreatinin klerensi 30 ile 50 ml/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 30 mg/dakikadan az) veya kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan hastaları içeren 50 kronik hepatit C hastasının dahil olduğu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %60 daha yüksek peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür, bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun haftada 1 kez 135 mcg'a düşürülmesi tavsiye edilir. Kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan 13 hastada PEGASYS'in haftada 1 kez 135 mcg dozda kullanılması sonucunda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %34 daha düşük peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte, bağımsız birkaç çalışmada 135 mcg dozunun son basamak böbrek hastalığı olan hastalarda güvenli, etkili ve iyi tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Tek subkütan enjeksiyon sonrası PEGASYS farmakokinetiği sağlıklı kadın ve erkek bireylerde karşılaştırılabilirdir.

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS'in farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetiği (PF) kullanılarak KHB'li pediyatrik hastalarda (YV25718) ve KHC'li pediyatrik hastalarda (NR16141) karakterize edilmiştir. Her iki çalışmada da, PEGASYS'in görünen klerensi ve görünen dağılım hacmi, vücut büyüklüğü yani ya vücut yüzey alanı (VYA) (NR16141) ya da vücut ağırlığı (YV25718) ile doğrusal olarak ilişkilidir.

YV25718 çalışmasında, KHB'li 3 ila 17 yaş arası 31 pediyatrik hasta PK alt çalışmasına katılmıştır ve VYA kategori dozaj rejimine göre PEGASYS almıştır. Popülasyon farmakokinetik modeli esas alındığında, her bir VYA kategorisi için dozlama aralığındaki ortalama maruziyet (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenen ile benzerdir.

NR16141 çalışmasında, KHC'li 2 ila 8 yaş arası 14 çocuk 180 mcg x VYA/1,73 m dozunda PEGASYS monoterapisi almıştır. Bu çalışmadan geliştirilen PK modeli, VYA'nın, incelenen yaş aralığı boyunca ilacın belirgin klerensi üzerindeki doğrusal bir etkisini göstermektedir. Dolayısıyla, çocuğun VYA'sı ne kadar düşükse, ilacın klerensi de o oranda düşüktür ve sonuçta oluşan maruziyet de o oranda yüksektir. Dozlama aralığındaki ortalama maruziyetin (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenenden %25 ila %70 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir

Geriyatrik popülasyon:

62 yaşından daha yaşlı kişilerde tek doz 180 mcg subkütan enjeksiyon sonrasında PEGASYS emilimi genç sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında geçikmiştir fakata hala devam etmektedir (t115 saate karşı 82 saat, sırasıyla 62 yaş üstüne karşı daha genç hasta). 62 yaş üzerindekilerde EAA hafif düzeyde artar (1663'e karşı 1295 ng·s/mL), ancak pik konsantrasyonları genç olanlarda benzerdir (9,1 ng·saat/mL'ye karşılık 10,3 ng·s/mL). İlaç maruziyeti, farmakodinamik yanıt ve tolerabiliteye dayanarak, yaşlı hastalarda daha düşük bir PEGASYS başlangıç dozuna gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

PEGASYS'in farmakokinetikleri sağlıklı kişilerde ve kronik hepatit B veya kronik hepatit C'li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu olan (Child-Pugh Evre A) ve olmayan hastaların maruz kalma ve farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir.

Uygulama bölgesi:

Subkütan PEGASYS uygulaması abdomen ve uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Çünkü EAA'ya dayandırılan emilim miktarı abdomen ve uyluktan enjeksiyon yapıldığında

%20 ila %30 daha yüksektir. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalarda PEGASYS'in vücutta kalım süresinin abdomen ve uyluk uygulamalarına göre azaldığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PEGASYS ile yapılan preklinik toksisite çalışmaları, interferon türlerinin özelliklerinden dolayı sınırlıdır. Akut ve kronik toksisite çalışmaları sinomolgus maymunlarda yapılmıştır ve peginterferon alfa-2a verilen maymunlarda gözlenen bulgular interferon alfa-2a ile meydana gelen bulgulara benzer olmuştur.

PEGASYS ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Diğer alfa interferonlarda olduğu gibi dişi maymunlara peginterferon alfa-2a uygulamasının ardından adet döneminin uzadığı gözlenmiştir. İnterferon alfa-2a ile tedavi Hint maymunlarındaki düşük aktivitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Zamanında doğan yavrularda teratojenik etki gözlenmemiş olmasına karşın insanlardaki advers etkiler göz ardı edilemez.

PEGASYS ve ribavirin

PEGASYS ribavirin ile kombine halde kullanıldığında, önceden iki etken madde ile de ayrı ayrı görülmeyen etkilerin herhangi biri görülmemiştir. En büyük tedavi kaynaklı değişiklik hafif – orta düzeyde geri dönüşlü anemidir ve şiddeti her iki aktif maddenin de ayrı ayrı uygulanması ile görülenden fazladır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Polisorbat 80 Benzil alkol Sodyum asetat Asetik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2C-8C'de (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PEGASYS 135 mikrogram/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga; slikonize Tip I camdan yapılmış kullanıma hazır şırıngadadır. Cam Ph. Eur. gereklerine uygundur ve dimetikon emülsiyonu ile muamele edilmiştir. Uç kapağı ve piston tutucu bütil lastikten yapılmış ve kimyasal olarak inert fluroresin film ile ürünün ön yüzüne lamine edilmiştir.

Şırınga 135 mcg, 90 mcg ve 45 mcg dozlara karşılık gelecek şekilde işaretlenmiştir.

- 1, 4 adet kullanıma hazır şırınga ve 1, 4 adet enjeksiyon iğnesi

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyonluk çözelti tek kullanımlıktır. Uygulamadan önce partiküllü materyal ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir.

Şırıngaların ve iğnelerin imhası

İğnelerin imhası ile ilgili aşağıdaki maddelere dikkatle uyulmalıdır;

Şırınga ve iğneler hiçbir zaman yeniden kullanılmamalıdır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.