5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar ATC kodu: L03AB11

Etki mekanizması

PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a'ya konjügasyonu, pegile bir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a'ya özgü in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000'dir, protein kısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000'ini oluşturur.

Farmakodinamik etkiler

HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen Hepatit C'li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder.

Ribavirin ve pegile interferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 hafta içinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik Hepatit B:

Yanıtın öngörülebilirliği

Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1.423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındaki HBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftada final tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo 11'de gösterilmektedir. Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göre değerlendirilmelidir.

HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerine ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBV genotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonuna ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespit edilememiştir.

PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin

12. haftasında biyobelirteçlerin performansı

Genotip	Kesim (IU/mL)	NPD	Duyarlılık	Özgüllük
HBeAg pozitif

B	HBsAg > 20.000	0,93	0,96	0,23
	HBV DNA > 8log	0,9	0,94	0,26
C	HBsAg > 20.000	0,96	0,97	0,22
	HBV DNA > 8log	0,98	0,98	0,19
HBeAg negatif
D	HBsAg > 20.000	0,91	0,94	0,16
	HBV DNA > 6,5log	1	1	0,11

NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi;

özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi

a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2.000 IU/mL ve HBeAg negatif hastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2.000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALT normalizasyonu olarak tanımlanır.

Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan Kronik Hepatit B'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241'e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240'a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS ve lamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberinde HBV-HIV enfeksiyonu bulaşan hastalar katılmamıştır.

Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12'de sunulmuştur. Çalışma WV16240'de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAg serokonversiyonları ve 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. Çalışma WV16241'nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10 kopya/mL'nin altında HBV- DNA'dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranı açısından fark yoktur.

Tablo 12: Kronik Hepatit B'de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

	HBeAg pozitif Çalışma WV 16240			HBeAg negatif/anti-HBe pozitif Çalışma WV16241
	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin	Lamivudin 100 mg	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin	Lamivudin 100 mg

	(N =271)	100 mg (N = 271)	(N = 272)	(N = 177)	100 mg (N = 179)	(N = 181)
HBeAg Sero- konversiyonu	% 32	% 27	% 19	N/A	N/A	N/A
HBV DNA*	% 32	% 34	% 22	% 43	% 44	% 29
ALT Normalleşmes i	% 41	% 39	% 28	% 59	% 60	% 44
HBsAg Sero- konversiyonu	%3	% 3	% 0	% 3	% 2	% 0

* HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10 kopya/mL

HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10 kopya/mL

Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojik iyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240'daki hastalardan PEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48'dir (73/153). Araştırma WV16241'de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve

%59'dur (58/99).

Kronik Hepatit C:

Yanıtın öngörülebilirliği

Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2'ye bakınız. Monoterapide doz yanıtı

Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda 135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, Kronik Hepatit C'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495'te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961 çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz. Tablo 21). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500 hücre/mikrolitredir.

Tablo 13: Kronik Hepatit C Hastalarında Viral Yanıt

	PEGASYS Monoterapisi				PEGASYS Kombine Tedavisi
	Sirozu olan ve olmayan		Sirozu olan		Sirozu olan ve olmayan
	Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801		Çalışma NV15495		Çalışma NV15942	Çalışma NV15801
	PEGASYS 180 mikrog ram (N=701) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 6 MIU/ 3 MIU & 3 MIU (N=478) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrog ram (N=87) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 3 MIU (N=88) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrog ram & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=436) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrog ram & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=453) 48 hafta	İnterferon alfa-2b 3 MIU & Ribavirin 1.000/1.2 00mg (N=444) 48 hafta
Tedavi sonunda yanıt	%55 - 69	%22 - 28	%44	%14	%68	%69	%52
Kalıcı Viral yanıt	%28 - 39	%11 - 19	%30*	%8*	%63	%54**	%45**
* Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001 ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtları sırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15'de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4. haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimlerini önermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç özelliğinden bağımsızdır.

Tablo 14: HCV hastalarında ribavirin ile kombine PEGASYS tedavisi sonrasında genotipe ve tedavi öncesi viral yüke göre kalıcı virolojik yanıt

	Araştırma NV15942				Araştırma NV15801
	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	İnterferon alfa-2b 3 MIU ve Ribavirin 1.000/1.200 mg
	24 hafta	24 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta
Genotip 1	%29	%42 (49/118)*	%41	%52	%45 (134/298)	%36 (103/285)
	(29/101)		(102/250)*	(142/271)*
Düşük viral	%41	%52 (37/71)	%55	%65 (55/85)	%53 (61/115)	%44 (41/94)
yük	(21/51)		(33/60)
Yüksek	%16	%26 (12/47)	%36	%47 (87/186)	%40 (73/182)	%33 (62/189)
viral yük	(8/50)		(69/190)
Genotip 2/3	%84	%81 (117/144)	%79	%80 (123/153)	%71 (100/140)	%61 (88/145)
	(81/96)		(78/99)
Düşük viral	%85	%83 (39/47)	%88	%77 (37/48)	%76 (28/37)	%65 (34/52)
yük	(29/34)		(29/33)
Yüksek	%84	%80 (78/97)	%74	%82 (86/105)	% 70 (72/103)	%58 (54/93)
viral yük	(52/62)		(49/66)
Genotip 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Düşük viral yük = ≤ 800000 IU/ml; Yüksek viral yük= > 800.000 IU/ml

PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg., 48

hafta karşılaştırması.

Olasılıklar Oranı (OR) (%95 GA) = 1.52 (1,07 ila 2,17), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,02

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.