PERIDAY 2 mg 30 film tablet { Neutec Inhaler } Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri

ATC kodu: C09AA04

Etki mekanizması

Perindopril, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür. Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I’i vazokonstriktör anjiyotensin II’ye çevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptide degradasyonununa sebep olan bir ekzopeptidazdır.

ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin II’nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geri beslemeyi inhibe ederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini etkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kinin sistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostaglandin sistemin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısı olma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de kısmen sorumludur (örneğin öksürük).

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir.

Perindopril periferik damar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuç olarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferik kan akışı artar.

Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle sabit kalır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; vadi etkileri pik etkilerinin yaklaşık %87-100’ünü oluşturmaktadır.

Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir.

Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyS3kOQ3NRaklURG83ZmxXZmxX

İnsanlarda, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.

Bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğu hipokalemi riskini azaltır.

Kalp yetmezliği:

Perindopril, ön-yük ve ard-yükte azalma sağlayarak kalbin iş yükünü azaltır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar ile gösterildiği üzere perindopril;

• - sol ve sağ ventiküler dolum basınçlarını azaltmıştır,

• - toplam periferik vasküler direnci azaltmıştır,

• - kardiyak çıkışı (kardiyak output) artırmış ve kardiyak indeksi iyileştirmiştir.

Karşılaştırmalı çalışmalarda, hafif-orta şiddetli kalp yetmezliği hastalarına 2,5 mg perindoprilin ilk kez uygulanması plaseboya kıyasla kan basıncında anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmemiştir.

Stabil koroner arter hastalığı olan hastalar:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadır.

18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12.218) hasta 8 mg perindopril tert-bütilamin (n=6.110) veya plasebo (n=6.108) ile randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastaları vardı. Toplamda hastaların %90’ının miyokard infarktüsü ve/veya koroner revaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastaların çoğuna anti-platelet, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-blokörleri içeren konvansiyonel tedavinin yanı sıra çalışma ilacı verilmiştir.

Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşkesidir.

Günde bir defa 8 mg perindopril tert-bütilamin ile tedavi sonucunda birincil sonlanım noktasında %1,9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 rölatif risk azalması, %95Cl [9,4; 28,6] - p<0,001).

Miyokard infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22,4 RRR’e karşılık gelen %2,2 mutlak azalma (%95CI [12; 31,6] - p<0,001) görülmüştür.

Pediyatrik kullanım:

Perindoprilin çocuklardaki ve 18 yaş altı adolesanlardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Glomerüler filtrasyon hızı > 30 ml / dk / 1,73 m²olan 2 ila 15 yaş arası 62 hipertansif çocukta yapılan açık, karşılaştırmalı olmayan bir klinik çalışmada, hastalar ortalama 0,07 mg / kg doz perindopril almıştır. Doz, hasta profili ve kan basıncı yanıtına göre 0,135 mg

Bu belge 5070 sayılı Elektronik, mza Kanunu.uyarınca eiektto, olaraklanmıştm Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

/ kg / gün azami dozuna kadar bireyselleştirilmiştir.

59 hasta 3 aylık dönemi ve 36 hasta çalışmanın uzatma süresini tamamlamış yani en az 24 ay takip edilmiştir (ortalama çalışma süresi 44 ay).

Sistolik ve diyastolik kan basıncı önceden diğer antihipertansifler ile tedavi edilmiş olan hastalarda çalışmanın başlangıcından son değerlendirmeye kadar sabit kalmış, önceden tedavi almayan hastalarda ise azalmıştır.

Son değerlendirmede çocukların %75’ten fazlasında kan basıncı 95. persentilin altında kalmıştır.

Güvenlilik, perindoprilin bilinen güvenliliği ile uyumludur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri: İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyS3kOQ3NRaklURG83ZmxXZmxX

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşılır. Perindoprilin plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan Perindoprilin %27’si kan dolaşımında aktif metaboliti olan perindoprilata çevrilir. Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg’dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20’dir ancak bu süreç konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saatte ulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlaması önerilmektedir.

Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.

Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

  İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenite gözlenmemiştir.

  Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki yaparak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artış gözlenmiştir. Dişi veya erkek sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir.

  Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.

  Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

  İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.