PERIVEL PLUS 2 mg/0.625 mg 30 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Yetişkinlerde tek başına perindopril ile kontrol altına alınamayan esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz PERİVEL PLUS tablettir. Gerekli olduğunda komponentlerle hastaya uygun doz titrasyonu tavsiye edilir. Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden doğrudan PERİVEL PLUS’a geçiş yapılabilir. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

    Uygulama şekli:

    Oral kullanım içindir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek yetmezliği:

    İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) tedavi kontrendikedir.

    Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk) serbest kombinasyonun uygun dozajı ile tedaviye başlanması tavsiye edilir.

    Kreatinin klerensi 60 ml/dk’ya eşit veya yukarı olan olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez.

    Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4.).

    Karaciğer yetmezliği:

    İleri derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

    Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozolojiyi değiştirmek gerekmez (Bkz.

    Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.).

    Pediyatrik popülasyon:

    Perindopril tertbutilamin/indapamid’in pediyatrik popülasyonda etkililiği ve güvenliliği henüz ortaya konmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

    PERİVEL PLUS çocuklar ve adölesanlar tarafından kullanılmamalıdır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlılarda tedaviye kan basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra başlanır (Bkz. Bölüm 4.4.).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      Perindopril ile ilişkili:

      • - Etkin maddeye veya herhangi bir diğer ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık

      • - Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi) hikayesi (Bkz. Bölüm 4.4)

      • - Kalıtsal veya idiopatik anjiyoödem

      • - Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.)

      • - PERİVEL PLUS’ın aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus ve böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

      • - Sakubitril/valsartan ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

      • - Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler

      (Bkz. Bölüm 4.5),

      - Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu (Bkz.Bölüm 4.4).

      İndapamid ile ilişkili:

      • - Etkin maddeye veya diğer sülfonamidlere aşırı duyarlılık

      • - İleri derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak)

      • - Karaciğer ensefalopatisi

      • - İleri derece karaciğer yetmezliği

      • - Hipokalemi

      • - Genel bir kural olarak, bu ilacın torsades de pointes’e neden olan non-antiaritmik ilaçlarla kombine olarak kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

      • - Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6.)

      PERİVEL PLUS ile ilişkili:

      • - Bölüm 6.1.’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

      Yeterli terapötik deneyim bulunmadığı için, PERİVEL PLUS’ın aşağıdaki durumlarda kullanımı önerilmemektedir:

      • - Diyaliz hastalarında

      • - Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Özel uyarılar:

        Perindopril ve indapamidde ortak:

        Lityum:

        Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

        Perindopril ile ilişkili:

        Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

        ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5. ve 5.1.).

        Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

        Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

        Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri:

        Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyonu genellikle tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

        Nötropeni/Agranülositoz/Trombositopeni/Anemi:

        ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)

        Renovasküler hipertansiyon:

        ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

        Hipersensitivite/Anjiyoödem

        Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesi vakalarda, perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır.

        Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

        Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000’lik subkutanöz adrenalin enjeksiyonu (0,3-0,5 ml) yapılmalı ve diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

        ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah ırka mensup olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

        Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. Bölüm 4.3.).

        ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-1 esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödem teşhisi abdominal CT tarama veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

        mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte kullanım:

        mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın havayollarının veya dilin şişmesi) (Bkz. Bölüm 4.5)

        Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan’ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer NEP inhibitörleri (örneğin rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması anjiyoödem riskini artırabilir. (Bkz. Bölüm 4.5). Bundan dolayı, perindopril kullanan hastalarda NEP inhibitörleriyle (örneğin rasekadotril) tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesi yapılması gerekmektedir.

        Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

        Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

        LDL aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

        Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

        Hemodiyaliz hastaları:

        Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

        Primer aldosteronizm:

        Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

        Gebelik:

        Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenlilik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).

        İndapamid ile ilişkili:

        Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda, tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler karaciğer ensefalopatisine yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

        Fotosensitivite:

        Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgelerin güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

        Özel kullanım önlemleri

        Perindopril ve indapamidde ortak:

        Böbrek yetmezliği:

        İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) kontrendikedir. Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonel böbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra tedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

        Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolü yönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

        İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye edilmemektedir.

        Hipotansiyon ve su ve elektrolit kaybı:

        Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ile meydana gelen su ve tuz kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

        Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

        Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış bir dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

        Potasyum düzeyleri:

        Perindopril ve indapamid kombinasyonu, özellikle diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

        Perindopril ile ilişkili:

        Öksürük:

        ADE inhibitörü kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomun varlığında iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

        Pediyatrik popülasyon:

        Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde, perindoprilin tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

        Arteriyel hipotansiyon ve/veya böbrek yetmezliği riski (kalp yetmezliği, su-tuz kaybı, vs. olan hastalarda):

        Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-elektrolit kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde belirgin uyarılma gözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya bazen akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması için gereken süre oldukça değişkendir.

        Bu nedenle, bu tür vakalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.

        Geriyatrik popülasyon:

        Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-elektrolit kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek ani düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

        Ateroskleroz:

        Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozla başlanmalıdır.

        Renovasküler hipertansiyon:

        Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovasküler hipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

        Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara PERİVEL PLUS reçete edildiği durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi ile düzelecek bir böbrek yetmezliği gelişebileceğinden, tedavi hastanede daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrek fonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

        Kardiyak yetmezlik/ciddi kardiyak yetersizlik:

        İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta bloker tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokere eklenmelidir.

        Diyabetik hastalar:

        İnsüline bağımlı diyabetes mellitusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim) tedavi daha düşük başlangıç dozları ile ve tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır.

        Daha önce oral antidiyabetikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5)

        Etnik farklılıklar:

        Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah ırka mensup hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah ırka mensup insanlarda, siyah olmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

        Ameliyat/anestezi:

        ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADE inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

        Aortik veya mitral valf stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati:

        Sol ventrikülün dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında dikkatli olunmalıdır.

        Karaciğer yetmezliği:

        Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirgin artış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmeleri gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8.).

        Hiperkalemi:

        Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi gören bazı hastalarda serum potasyumda artış gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid vs), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamelerinin birlikte kullanımı veya serum potasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örn. heparinler, trimetoprim/sülfometoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol, diğer ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, asetil salisilik asit> 3 g/gün, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ’ler, siklosporin, takrolimus gibi immunosupresan ajanlar, trimetoprim) kullanan hastalar. Özellikle böbrek fonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamelerinin birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

        İndapamid ile ilişkili:

        Su ve elektrolit dengesi:

        Sodyum düzeyleri:

        Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve bu durum ciddi sonuçlar doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındaki hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8. ve 4.9.). Herhangi bir diüretik tedavisi bazen çok ciddi sonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye neden olabilir. Hipovoleminin eşlik ettiği hiponatremi dehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondan sorumlu olabilir. Eş zamanlı klorür iyonu kaybı sekonder kompensatuar metabolik alkaloza neden olabilir: bu etkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

        Potasyum düzeyleri:

        Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (<3,4 mmol/L) ortaya çıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetersizliği olan hastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalp glikozidlerinin kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır.

        Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal bir durum olabilen “Torsade de Pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

        Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlamasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.

        Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir.

        Kalsiyum düzeyleri:

        Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksek kalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

        Kan şekeri:

        Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.

        Ürik asit:

        Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

        Böbrek fonksiyonları ve diüretikler:

        Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri <yaklaşık 25 mg/l, yani <220 mikromol/l). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göre Cockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:

        Clor = (140 - yaş) x ağırlık/0,814 x kan kreatinini

        yaş, yıl olarak

        ağırlık, kg olarak

        kan kreatinini, mikromol/l olarak ifade edilmektedir.

        Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0,85 ile çarpılmalıdır.

        Tedavinin başlangıcında, diüretiğin neden olduğu su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.

        Akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

        Sülfonamid veya sülfonamid kaynaklı ilaçlar geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonlara neden olabilir. Tedavi edilmeyen açı kapanması glokomu kalıcı görme kayıplarına yol açabilir. Öncelikli tedavi, mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ilaç alımının kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise acil medikal veya cerrahi tedaviler düşünülebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için risk faktörleri sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

        Atletler:

        Atletler, bu ilacın doping testlerinde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde (indapamid) içerdiği konusunda bilgili ve dikkatli olmalıdır.

        Yardımcı maddeler:

        PERİVEL PLUS 31,20 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanılmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Perindopril ve indapamidde ortak:

          ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

          • - Lityum:

          ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez ancak kombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

          Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

          • - Baklofen:

          Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansif dozun ayarlanması gereklidir.

          • - Steroid yapısında olmayan ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil):

          ADE inhibitörleri steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ’ler) ile eşzamanlı kullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAİİ’lerin birlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı alımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.

          Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

          • - İmipramin gibi antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler:

          Antihipertansif etkinin artması ve ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)

          Perindopril ile ilişkili:

          Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

          Hiperkalemiyi indükleyen ilaçlar:

          Bazı ilaçlar ve terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu artırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, NSAİİ’ler, heparinler, siklosporin, takrolimus ya da trimetoprim gibi immunosupresan ajanlar. Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.

          Birlikte kullanımı KONTRENDİKE olan ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.3)

          Aliskiren:

          Diyabetik veya renal hasarı olan hastalarda hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu, ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış.

          Ekstrakorporeal tedaviler:

          Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

          Sakubitril/Valsartan

          Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE’nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisine perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar başlanılmamalıdır. Perindopril tedavisine sakubitril/valsartan’ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar başlanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

          ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

          -Aliskiren:

          Diyabetik veya renal hasarı olan hastalar dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski, kötüleşen böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış (Bkz. Bölüm 4.4)

          -ADE inhibitörü ve anjiyotensin- reseptör blokörüyle eş zamanlı tedavi:

          Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlı tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

          -Estramustin:

          Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.

          -Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol):

          Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4)

          -Potasyum tutucu diüretikler ( örneğin triamteren, amilorid...), potasyum (tuzları):

          Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski. Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serum potasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonun kullanımı için “Kullanım sırasında dikkat gerektiren özel kombinasyonlar” bölümüne bakınız.

          Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

          -Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar):

          Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozu düşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedir.

          -Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

          Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir. Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir.

          Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonra potasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşük dozda başlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

          Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde, ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda başlatılmalıdır.

          Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

          Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

          Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:

          Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve kıvrım diüretikleriyle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül hiperkalemi riski bulunmaktadır.

          Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek yetmezliği bulunmadığından emin olunuz.

          Başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, tedavinin ilk aylarında kanda potasyum ve kreatinin sıkı kontrolü önerilmektedir.

          Rasekadotril:

          ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.

          mTOR inhibitorleri (örn sirolimus, everolimus, temsirolimus):

          mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

          Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar: -Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler:

          Bu ajanların eş zamanlı kullanımı perindoprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıca azalmaya neden olabilir.

          -Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, kortikosteroidler (sistemik yol) veya prokainamid:

          ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir bkz. Bölüm 4.4).

          • - Anestezikler:

          ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

          • - Gliptinler (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

          Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.

          -Sempatomimetikler:

          Sempatomimetikler, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

          -Altın tuzları:

          Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

          İndapamid ile ilişkili:

          Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

          -“Torsades de pointes” oluşturan ilaçlar:

          Hipokalemi riski nedeniyle indapamid, IA sınıfı anti aritmik maddeler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), sınıf III anti aritmik maddeler (amiyodaron, dofetilid, ibutilid, bretilyum, sotalol); bazı nöroleptikler (klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidler (amisülprid, sülpirid, sültoprid, tiaprid), butirofenonlar (droperidol, haloperidol), diğer nöroleptikler (pimozid); bepridil, cizaprid, difemanil, IV eritromisin, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin sparfloksasin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi torsades de pointes’e neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

          -Potasyum  düşürücü ilaçlar:  Amfoterisin B (IV yolla verilen), glukokortikoidler ve

          mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler:

          Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kardiyak glikozidlerin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatifler kullanılmalıdır.

          -Kardiyak glikozidler:

          Düşük potasyum düzeyleri kardiyak glikozidlerin toksik etkilerini artırır. Potasyum düzeyleri ve EKG yakından izlenmeli ve gerekiyorsa tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

          -Allopurinol:

          İndapamidle eş zamanlı tedavi, allopurinole aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

          Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

          -Potasyum tutucu diüretikler (amilorid, spironolakton, triamteren):

          Bazı hastalarda rasyonel kombinasyonları yararlı olsa da, hipokalemi veya hiperkalemi (özellikle böbrek yetmezliği olan veya diyabetik hastalarda) halen meydana gelebilir. Plazma potasyumu ve EKG takip edilmeli ve gerekirse tedavi gözden geçirilmelidir.

          -Metformin:

          Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de kıvrım diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeyleri erkeklerde 15 mg/l (135 pmol/L), kadınlarda 12 mg/l (110 pmol/l), düzeyini geçerse metformin kullanılmamalıdır.

          -İyot bazlı kontrast maddeler:

          Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur.İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.

          Kalsiyum (tuzları):

          İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.

          -Siklosporin, takrolimus:

          Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

          -Kortikosteroidler, tetrakosaktid (sistemik yol ile):

          Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması).

          Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

          Veri yoktur.

          Pediyatrik popülasyon:

          Veri yoktur.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi: D

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Veri bulunmamaktadır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır

            Gebelik dönemi:

            Perindopril ile ilişkili:

            ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

            Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı edilmemelidir. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

            Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur (Bkz. Bölüm 5.3.).

            Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

            Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

            İndapamid ile ilişkili:

            Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300’den daha az sayıda gebelik sonuçları) Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa maternel plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir.

            Hayvan deneyleri üreme toksisitesi üzerinde doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler bulunduğunu göstermemektedir. (Bkz. Bölüm 5.3)

            Tedbir olarak, hamilelik boyunca indapamid kullanımından kaçınılması tercih edilir.

            Laktasyon dönemi

            PERİVEL PLUS emzirme döneminde kontrendikedir.

            Perindopril ile ilişkili:

            Emzirme dönemi boyunca perindopril kullanmıyla ilişkili bir bilgi bulunmadığından emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

            İndapamid ile ilişkili:

            İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid kaynaklı ilaçlara aşırı duyarlılık ve hipokalemi meydana gelebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk dışlanamaz.

            İndapamid emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

            İndapamid emzirme dönemi boyunca kontrendikedir.

            Üreme yeteneği/Fertilite

            Perindopril ve indapamidde ortak:

            Reprodüktif toksisite çalışmaları dişi ve  erkek  sıçanlarda  fertilite  üzerinde  bir  etki

            bulunmadığını göstermiştir (Bkz. Bölüm  5.3).  İnsanlarda  fertilite  üzerine  bir  etki

            beklenmemektedir.

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              Perindopril, indapamid ve PERİVEL PLUS ile ilişkili:

              İki etkin maddenin tek başına veya kombinasyon halinde uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçla birlikte kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bunun sonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

              • 4.8. İstenmeyen etkiler

                Güvenlilik profili özeti:

                Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan potasyum kaybını azaltma eğilimindedir. Perindopril/indapamid ile tedavi edilen hastaların %4’ünde hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi <3,4 mmol/l).

                En sık bildirilen advers reaksiyonlar:

                Perindopril ile: baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, disgözi, görme bozukluğu, vertigo, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, dispne, abdominal ağrı, kabızlık, diyare, dispepsi, bulantı, kusma, kaşıntı, döküntü, kas krampları, asteni

                İndapamid ile: alerjiye yatkınlığı olan kişilerde başlıca dermatolojik hipersensitivite reaksiyonları, astmatik reaksiyonlar ve makulopapular döküntüler

                Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

                Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrasında kullanım sırasında aşağıdaki advers olaylar gözlenmiş ve aşağıdaki sıklıklar altında sıralanmıştır:

                Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

                MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen etkiler	Görülme sıklığı
                		Perindopril	İndapamid
                Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek
                Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Eozinofili	Yaygın olmayan*
                	Agranülositoz (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
                	Aplastik anemi		Çok seyrek
                	Pansitopeni	Çok seyrek
                	Lökopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
                	Nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
                	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek
                	Trombositopeni (Bkz Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek
                Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite (alerjiye ve astmaya yatkınlığı olan kişilerde başlıca dermatolojik reaksiyonlar)		Yaygın
                Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*
                	Tedavi kesildiğinde geriye dönüşlü hiperkalemi (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*
                	Hiponatremi (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
                	Hiperkalsemi		Çok seyrek
                	Hipokalemiyle potasyum kaybı. mutlak yüksek riskli populasyonlarda özellikle ciddi (Bkz. Bölüm 4.4)		Bilinmiyor
                Psikiyatrik hastalıklar	Duygudurum dalgalanmaları	Yaygın olmayan
                	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan
                	Konfüzyon	Çok seyrek
                Sinir sistemi ile ilgili hastalıklar	Baş dönmesi	Yaygın
                	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek
                	Parestezi	Yaygın	Seyrek
                	Disgözi	Yaygın
                	Somnolans	Yaygın olmayan*

                	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
                	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak inme (Bkz. Bölüm 4.4	Çok seyrek
                	Karaciğer yetmezliğine bağlı hepatik ensefalopati başlangıcı olasılığı (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)		Bilinmiyor
                Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor
                	Miyopi (Bkz. Bölüm 4.4)		Bilinmiyor
                	Bulanık görme		Bilinmiyor
                Kulak ve iç kulak ile ilgili hastalıklar	Vertigo	Yaygın	Seyrek
                	Tinnitus	Yaygın
                Kardiyak hastalıklar	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan*
                	Taşikardi	Yaygın olmayan*
                	Angina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
                	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek
                	Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak miyokard infarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4).	Çok seyrek
                	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)		Bilinmiyor
                Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon (ve hipotansiyona bağlı etkiler) (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	Çok seyrek
                	Vaskülit	Yaygın olmayan*
                Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın
                	Dispne	Yaygın
                	Bronkospazm	Yaygın olmayan
                	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek
                	Abdominal ağrı	Yaygın

                Gastro-intestinal hastalıklar	Kabızlık	Yaygın	Seyrek
                	Diyare	Yaygın
                	Dispepsi	Yaygın
                	Bulantı	Yaygın	Seyrek
                	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan
                	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek
                	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
                Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor
                	Anormal karaciğer fonksiyonu		Çok seyrek
                Deri ve deri altı dokusu ile ilgili hastalıklar	Kaşıntı	Yaygın
                	Döküntü	Yaygın
                	Makulo-papular döküntü		Yaygın
                	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
                	Anjiyoödem (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek
                	Purpura		Yaygın olmayan
                	Hiperhidroz	Yaygın olmayan
                	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
                	Pemfigoid	Yaygın olmayan*
                	Psöriyazisin kötüleşmesi	Seyrek*
                	Eritema multiforme	Çok seyrek
                	Toksik epidermal nekroliz		Çok seyrek
                	Stevens Johnson sendromu		Çok seyrek
                Kas ve bağ dokusu hastalıkları	Kas krampları	Yaygın
                	Önceden var olan akut yaygın lupus eritematözün olası kötüleşmesi		Bilinmiyor
                	Artralji	Yaygın olmayan*
                	Miyalji	Yaygın olmayan*
                Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Böbrek yetmezliği	Yaygın olmayan
                	Akut böbrek yetmezliği	Çok seyrek	Çok seyrek
                Üreme sistemi ve meme ile ilgili hastalıklar	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan

                Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın
                	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*
                	Keyifsizlik	Yaygın olmayan*
                	Periferik ödem	Yaygın olmayan*
                	Ateş	Yaygın olmayan*
                	Yorgunluk		Seyrek
                Araştırmalar	Plazma üresinde artış	Yaygın olmayan*
                	Plazma kreatininde artış	Yaygın olmayan*
                	Serum bilirubinde artış	Seyrek
                	Karaciğer enzimlerinde artış	Seyrek	Bilinmiyor
                	Hemoglobin azalması ve hematokrit azalması (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
                	Kanda glukoz düzeyinde artış		Bilinmiyor
                	Kanda ürik asit artışı		Bilinmiyor
                	Elektrokardiyogramda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)		Bilinmiyor
                Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar	Düşme	Yaygın olmayan*

                * Sıklıklar klinik çalışmalardaki spontan advers reaksiyon bildirimlerinden hesaplanmıştır

                Diğer ADE inhibitörleriyle uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu bildirilmiştir. Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu, çok seyrek ancak perindopril dahil ADE inhibitörleriyle ilişkili muhtemel komplikasyon olarak düşünülebilir.

                Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

                • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                  Semptomlar

                  Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı, kusma, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfüzyon, poliüri veya oligüri hatta anüri (hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve tuz dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşük potasyum düzeyleri) oluşabilir.

                  Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolit dengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.

                  Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişletici tedaviler uygulanabilir.

                  Perindoprilin aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (Bkz. Bölüm 5.2.).

                  • Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

                    Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.