4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Neoadjuvan erken evre meme kanseri:

PERJETA, trastuzumab ve kemoterapi ile kombine olarak HER2-pozitif, lokal ilerlemiş, enflamatuvar ya da lokal ileri evre meme kanseri (T3-4 ve/veya Nod pozitif) olan hastaların neoadjuvan tedavisinde endikedir. Neoadjuvan PERJETA tedavisi 4 kürle sınırlıdır.

Metastatik meme kanseri:

PERJETA daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif olan metastatik meme kanserinde ilk seri tedavide trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. PERJETA tedavisi alırken progresyon

gösteren hastalarda bir daha monoterapi veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak devam edilemez.

Adjuvan veya neoadjuvan trastuzumab kullanmış hastalarda trastuzumab tedavisinin tamamlanmasından sonraki ilk 12 ay içinde veya tedavi sırasında gelişen hastalık nüksü veya progresyonunda PERJETA kullanılamaz. Adjuvan veya neoadjuvan trastuzumab tedavisinin tamamlanmasından sonraki 12 aydan sonra gelişen hastalık nüksü veya progresyonunda PERJETA trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PERJETA tedavisi, ancak anti-kanser ajanlarının uygulanması konusunda deneyimli bir hekimin denetimi altında uygulanmalıdır. PERJETA, anafilaksiye müdahale edebilecek bir sağlık uzmanı tarafından ve acil durumda tam resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Pozoloji:

PERJETA ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ ve/veya valide edilmiş bir testle değerlendirilen in situ hibridizasyonda (ISH) > 2,0 oranıyla tanımlanır.

Kesin ve tekrarlanabilir sonuçlar elde etmek için test işlemleri, test prosedürlerinin valide edilebildiği konusunda uzman bir laboratuvarda yapılmalıdır. Tayin performansı ve yorumlama ile ilgili eksiksiz talimat için valide edilmiş HER2 test tayinlerine ilişkin kullanma talimatlarına bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

PERJETA için önerilen yükleme dozu, 60 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 840 mg ve takiben 3 haftada bir 30 ile 60 dakika süreyle uygulanan 420 mg'lık idame dozudur. Her infüzyonun tamamlanmasının ardından 30-60 dakikalık bir gözlem periyodu önerilir. Takip eden trastuzumab ya da kemoterapi infüzyonu öncesinde gözlem periyodu tamamlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

PERJETA ve trastuzumab ardışık olarak uygulanmalıdır ve aynı infüzyon torbasında karıştırılmamalıdır. PERJETA ve trastuzumab herhangi bir sırayla verilebilir. PERJETA ile birlikte uygulandığında, trastuzumabın önerilen başlangıç yükleme dozu intravenöz infüzyon yoluyla 8 mg/kg vücut ağırlığıdır ve daha sonra bu dozu, 3 haftada bir 6 mg/kg vücut ağırlığı şeklinde, idame dozu izler.

Taksan alan hastalarda, PERJETA ve trastuzumab taksandan önce uygulanmalıdır.

PERJETA ile birlikte uygulandığında, dosetaksel için önerilen başlangıç dozu 75 mg/m'dir; daha sonra 3 haftalık plana göre uygulanır. Başlangıç dozu iyi tolere edilirse, takip eden sikluslarda dosetaksel dozu 100 mg/m değerine yükseltilebilir. Alternatif olarak, yine seçilen rejime bağlı olarak, dosetaksel başlangıçtan itibaren 3 haftada bir 100 mg/m verilebilir. Karboplatin bazlı bir rejim uygulanıyorsa, dosetaksel için önerilen doz 75 mg /m'dir (doz artışı yok).

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde PERJETA trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte uygulanmalıdır, hastalık progresyonu veya yönetilemez toksisite görülene dek, dosetaksel tedavisi kesilse dahi hastalar PERJETA ve trastuzumab ile tedaviye devam etmelidir.

Neoadjuvan erken evre meme kanseri:

Neoadjuvan tedavide, PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte, erken evre meme kanseri için tam tedavi rejiminin bir parçası olarak 3 ile 4 siklus kullanılmalıdır.

Geciktirilen veya atlanan dozlar:

Geciktirilen veya atlanan doz önerileri için Tablo 1'e bakınız..

Tablo 1: Geciktirilen veya atlanan dozlar için öneriler

İki ardışık infüzyon arasındaki süre	PERJETA	Trastuzumab IV
< 6 hafta	420 mg PERJETA dozu en kısa sürede uygulanmalıdır. Bir sonraki planlanan doz beklenmemelidir. Daha sonra, planlanmış zamanlamaya dönülmelidir.	6 mg/kg trastuzumab dozu en kısa sürede uygulanmalıdır. Bir sonraki planlanan doz beklenmemelidir. Daha sonra, planlanmış zamanlamaya dönülmelidir.
≥6 hafta	840 mg PERJETA başlangıç yükleme dozu 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak yeniden uygulanmalıdır ve takiben 3 haftada bir intravenöz olarak 420 mg'luk idame dozu uygulanmalıdır.	8 mg/kg yükleme dozu intravenöz infüzyon yoluyla yaklaşık 90 dakika süreyle uygulanmalıdır ve takiben 3 haftada bir intravenöz olarak 6mg/kg idame dozu uygulanır.

Doz değişikliği:

PERJETA ya da trastuzumab için doz azaltımı önerilmez. Trastuzumab ile ilgili detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Hastalar, kemoterapi ile indüklenen geri dönüşümlü miyelosüpresyon periyotları süresince tedaviye devam edebilir ancak bu zaman zarfında bu hastalara dikkatli bir şekilde nötropeni komplikasyonu takibi yapılmalıdır. Dosetaksel doz değişiklikleri için dosetaksel kısa ürün bilgisine bakınız.

Trastuzumab tedavisinin kesilmesi durumunda PERJETA ile tedavinin de kesilmesi gereklidir.

Sol ventrikül disfonksiyonu:

Konjestif kalp yetmezliğini düşündüren bulgu ve belirtiler durumunda, PERJETA ve trastuzumab kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir. Semptomatik kalp yetmezliğinin doğrulanması durumunda PERJETA sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Metastatik meme kanserli hastalar:

Hastaların tedavi öncesi sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) >%50 olmalıdır. Aşağıdaki durumlarda PERJETA ve trastuzumab kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir;

LVEF'in %40'ın altına düşmesi

4.3. Kontrendikasyonlar

Pertuzumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyo-fetal ölüm:

PERJETA'ya maruz kalmak embriyo-fetal ölüme ve doğum kusurlarına neden olabileceği için, hastalar, PERJETA tedavisi alırken ve son PERJETA dozundan sonra 6 ay süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Etkili kontrasepsiyon kullanmıyorsa, tedavi durdurulmalı veya önlem alınmalıdır.

Sol ventrikül disfonksiyonu (konjestif kalp yetmezliği dahil):

PERJETA dahil olmak üzere, HER2 aktivitesini bloke eden tıbbi ürünlerle ilgili olarak LVEF'de düşüş bildirilmiştir. Semptomatik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu (LVD) insidansı, PERJETA'nın trastuzumab ve kemoterapi ile birlikte kullanıldığı hastalarda, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksektir. Daha önce antrasiklin veya göğüs bölgesine radyoterapi uygulanmış hastalarda LVEF düşüşü riski daha yüksek olabilir. Adjuvan tedavide semptomatik kalp yetmezliği gelişen olguların çoğu antrasiklin bazlı tedavi alan hastalarda bildirilmiştir.

PERJETA, tedavi öncesi LVEF değeri <%50; geçmiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hikayesi; önceki trastuzumab adjuvan tedavisinde LVEF değerinin <%50'ye düşmesi; veya kontrol edilemeyen hipertansiyon, yakın tarihli miyokard enfarktüsü, tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi gibi sol ventrikül fonksiyonunu etkileyebilecek rahatsızlıklar veya önceden kümülatif >360 mg/m doksorubisine veya eşdeğeri antrasiklin maruziyeti olan hastalarda incelenmemiştir.

LVEF düzeyinin normal limitler dahilinde olduğundan emin olmak için, LVEF düzeyi, PERJETA kullanımına başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla (örneğin; neoadjuvan tedavisi sırasında bir kez ve metastatik durumda adjuvan tedavide her 12 haftada bir) değerlendirilir. LVEF iyileşme göstermezse ve bölüm 4.2'de belirtildiği gibi daha da düşerse ya da sonraki değerlendirmelerde daha fazla düşerse, söz konusu hasta için faydalar risklerden ağır basmadığı takdirde PERJETA ve trastuzumabın kesilmesi kesinlikle düşünülmelidir.

PERJETA bir antrasiklin ile birlikte kullanılmadan önce her hastada kardiyak risk dikkatle değerlendirilmeli ve hastanın medikal ihtiyacı karşısında dengelenmelidir. HER2-hedefli ajanlar ve antrasiklinlerin farmakolojik etkilerine dayanılarak, PERJETA ve antrasiklinlerin ardışık kullanımı ile karşılaştırıldığında bu ajanların eşzamanlı kullanımında kardiyak riskte bir artış beklenebilir.

APHINITY ve BERENICE çalışmalarında bir çok antrasiklin bazlı rejimin epirubisin yada doksorubisin komponentinin ardından PERJETA'nın trastuzumab ve bir taksanla kombine olarak ardışık kullanımı değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, PERJETA ve bir antrasiklinin birlikte kullanımı ile ilgili mevcut güvenlilik verileri sınırlıdır. TRYPHAENA çalışmasında PERJETA, FEC rejiminin (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid) bir parçası olarak epirubisin ile eşzamanlı verilmiştir.(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Sadece önceden kemoterapi almamış hastalar tedavi edilmiş ve bu hastalar düşük kümülatif dozlarda epirubisin (300 mg/m'ye kadar) almışlardır. Bu çalışmadaki kardiyak güvenlilik aynı rejimde fakat FEC kemoterapisinin ardından PERJETA'nın ardışık verildiği hastalarda gözlemlenen ile benzerdir.

İnfüzyon reaksiyonları:

PERJETA, ölümle sonuçlanan vakaları içeren infüzyon reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlk infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra 60 dakika süreyle ve sonraki PERJETA infüzyonları sırasında ve infüzyonlardan sonra 30-

60 dakika süreyle hastanın yakından gözlenmesi önerilir. Belirgin bir infüzyon reaksiyonu görülürse, infüzyon yavaşlatılmalı veya kesilmelidir ve uygun tıbbi tedaviler uygulanmalıdır. Hastalar değerlendirilmelidir ve belirtiler ve bulgular tamamen düzelene kadar dikkatle izlenmelidir. Şiddetli infüzyon reaksiyonları olan hastalarda infüzyonun kalıcı olarak sonlandırılması düşünülmelidir. Bu klinik değerlendirmede, önceki reaksiyonun şiddeti ve istenmeyen etki için uygulanan tedaviye yanıt temel alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi:

Hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. PERJETA ile anafilaksi ve ölümle sonuçlanan vakalar dahil şiddetli aşırı duyarlılık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Acil durumda kullanılmak üzere, bu tip reaksiyonların tedavisine yönelik ilaçlar yanısıra, acil ekipmanı hazır bulunmalıdır. Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 4 aşırı duyarlılık

reaksiyonları (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum güçlüğü sendromu oluşması durumunda PERJETA kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Febril nötropeni:

PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalar, özellikle tedavinin ilk 3 siklusu süresince, plasebo, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalara oranla daha fazla febril nötropeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Metastatik meme kanserinde CLEOPATRA çalışmasında, PERJETA ile ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer şekilde en düşük nötrofil sayıları gözlenmiştir. PERJETA ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek febril nötropeni insidansı bu hastalardaki daha yüksek mukozit ve ishal insidansıyla ilişkilendirilebilir. Semptomatik mukozit ve ishal tedavisi düşünülmelidir. Dosetaksel uygulamasının kesilmesinin ardından febril nötropeni vakası bildirilmemiştir.

Diyare:

Pertuzumab şiddetli diyareye sebep olabilir. Diyare en sık taksan tedavi ile eş zamanlı uygulamada görülür. Genç hastalar (<60) ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (≥65) diyare riski daha yüksektir. Diyare standart uygulama ve kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Özellikle yaşlı hastalarda ve şiddetli veya devam eden diyare durumunda loperamid ile erken müdahale, sıvı ve elektrolit replasmanı düşünülmelidir. Hastanın durumunda bir düzelme olmaması halinde pertuzumab tedavisinin durdurulması düşünülmelidir. Diyare kontrol altına alındığında pertuzumab tedavisine devam edilebilir.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Randomize, pivotal CLEOPATRA çalışmasında, 37 hasta üzerinde yapılan alt çalışmada, PERJETA ve trastuzumab veya PERJETA ve dosetaksel arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, popülasyon farmakokinetiği analizinde, PERJETA ve trastuzumab veya PERJETA ve dosetaksel arasında ilaç-ilaç etkileşimine dair bir kanıt ortaya konmamıştır. NEOSPHERE ve APHINITY çalışmalarından sağlanan veriler ile ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığı doğrulanmıştır.

PERJETA, trastuzumab ve taksan kombinasyon rejimlerinde, PERJETA ve trastuzumab herhangi bir sırayla kullanılabilir ancak taksan yalnızca PERJETA ve trastuzumab uygulamasının ardından uygulanmalıdır. PERJETA ve trastuzumab, antrasiklin bazlı rejim alan hastalarda antrasiklin tedavisinin tamamlanmasından sonra uygulanmalıdır.

PERJETA'nın birlikte uygulanan sitotoksik ajanlar, dosetaksel, paklitaksel, gemsitabin, erlotinib, karboplatin ve kapesitabin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri beş çalışmada değerlendirilmiştir. PERJETA ile bu ajanların herhangi biri arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim kanıtı bulunmamıştır. Bu çalışmalardaki PERJETA'nın farmakokinetiği tek ajanlı çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar PERJETA tedavisi alırken ve son PERJETA dozundan sonra 6 ay süresince etkili bir doğum koruma yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pertuzumab kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3).

PERJETA'nın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

PERJETA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PERJETA'nın gebelik süresince ve çocuk doğurma potansiyeli olan ancak doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlar tarafından kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

İnsan IgG'si insan sütünde salgılandığından ve absorpsiyon ile bebeğe zarar potansiyeli bilinmediğinden, çocuğun emzirilmesinin faydası ile kadına yönelik PERJETA tedavisinin faydaları dikkate alınarak emzirmenin veya tedavinin kesilmesi konusunda bir karar verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Üreme yeteneği/Fertilite

Pertuzumabın etkisini değerlendirmek amacıyla hayvanlarda spesifik fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Erkek üreme sistemi üzerindeki istenmeyen etkilerin riski açısından sinomolgus maymunlarında yürütülen tekrarlayan doz toksisite çalışmalarından çok sınırlı veri elde edilmiştir. Pertuzumaba maruz bırakılan cinsel açıdan olgun dişi sinomolgus maymunlarında istenmeyen etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen istenmeyen etkiler temelinde, PERJETA'nın araç ya da makine kullanma kapasitesi üzerinde hafif etkisi vardır. PERJETA ile tedavi sırasında baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyon reaksiyonları oluşan hastalara, semptomlar ortadan kalkana kadar, araç ya da makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PERJETA'nın güvenliliği, çeşitli maligniteleri olan ve çoğunlukla başka antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde PERJETA ile tedavi edilmiş hastalarla yürütülen Faz I ve Faz II ve Faz III çalışmalarda 6000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar, CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) ve

APHINITY (n=4804) pivotal çalışmalarıdır. İnsidans ve istenmeyen etkiler PERJETA'nın monoterapi olarak ya da antineoplastik ajanlarla eşzamanlı uygulanmasına bağlı olarak farklılık göstermekle birlikte PERJETA'nın güvenliliği tüm çalışmalarda genellikle uyumlu olmuştur.

Tablo 2'de aşağıdaki pivotal klinik çalışmaların PERJETA tedavi grubundan elde edilen istenmeyen etkiler özetlenmiştir.

CLEOPATRA'da PERJETA, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte metastatik meme kanserli hastalara verilmiştir (n=453)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PERJETA'nın maksimum tolere edilebilen dozu belirlenmemiştir. Klinik çalışmalarda 25 mg/kg'dan (1727 mg) yüksek tek dozlar test edilmemiştir.

Doz aşımı durumunda, hastalar istenmeyen olay belirtileri ve bulguları açısından yakından izlenmeli ve gerekli semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Simes çokluluk düzeltmesiyle Cochran-Mantel-Haenszel testinden p değeri.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.