4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PHARON, relapsing-remitting multipl sklerozu olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (Lütfen etkililiğin belirlenmiş olduğu popülasyonlara dair önemli bilgiler için Bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PHARON tedavisi, multiple skleroz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktorun denetimi altında başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu, günde iki kez 120 mg'dir. Yedi gün sonra, günde iki kez 240 mg'lık önerilen idame doza çıkarılmalıdır (Bölüm 4.4'e bakınız).

Eğer hasta bir dozu kaçırırsa, çift doz alınmamalıdır. Hasta kaçırılan dozu ancak dozlar arasında 4 saat bıraktığında alabilir. Aksi takdirde, hasta bir sonraki planlanan doza kadar beklemelidir.

Dozun günde iki kez 120 mg'ye geçici olarak azaltılması kızarma ve gastrointestinal advers reaksiyonların meydana gelmesini azaltabilir. Bir ay içinde, günde iki kez 240 mg'lik önerilen idame doza yeniden başlanmalıdır.

PHARON yiyeceklerle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Kızarma veya gastrointestinal advers reaksiyonlar gelişen hastalarda, PHARON'un yiyeceklerle birlikte alınması tolere edilebilirliğini iyileştirebilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5. ve 4.8).

Uygulama şekli:

PHARON oral yoldan kullanım içindir.

Kapsül bütün olarak yutulmalıdır. Minitabletlerin enterik kaplaması midede tahriş edici etkileri önlemekte olduğundan; kapsül veya içeriği ezilmemeli, bölünmemeli, çözülmemeli, emilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Dimetil fumarat böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Klinik farmakoloji çalışmalarına dayalı olarak, hiçbir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve 10 ila 18 yaş arası adolesanlarda dimetil fumaratın güvenliliği ve etkililiği henüz bilinmemektedir.

Şu anki mevcut veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneride bulunulmamaktadır. PHARON'un relapsing-remitting multipl skleroz endikasyonu için 10 yaş altı çocuklarda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Dimetil fumarat ile yapılan klinik çalışmalar 55 yaş ve üstündeki hastalarda sınırlıdır ve bu çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini belirlemek için yeterli sayıda 65 yaş ve üzeri hasta içermemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Etkin maddenin etki şekline dayalı olarak, yaşlılarda doz ayarlaması gerektirecek hiçbir teorik neden yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

PHARON, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kontrendikedir.

PHARON, şüpheli veya doğrulanmış İlerleyici Multifokal Lökoensefalopati (PML) bulunan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli ve uzamış lenfopeni varlığında dimetil fumarat kullanan hastalarda Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları meydana gelmektedir. PML'ye dair ilk belirti ve semptom görüldüğünde PHARON tedavisi hemen durdurulmalı ve uygun diagnostik değerlendirme yapılmalıdır (bkz. PML altbaşlığı).

Kan/Laboratuvar testleri

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda yapılan klinik araştırmalarda, böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Böbrek fonksiyonu (örn. kreatinin, kan üre azotu ve idrar tahlili) değerlendirmelerinin tedaviye başlamadan önce, tedavinin 3. ve 6. ayı sonunda, ardından her 6 ila 12 ayda bir ve klinik olarak gerekli görüldüğünde yapılması önerilir.

Karaciğer enzim artışı (≥3 Üst normal limit (ULN)) ve total bilirubin seviyelerinin yükselmesi (≥2 ULN) dahil ilaca bağlı karaciğer hasarı, dimetil fumarat tedavisinden kaynaklanabilmektedir. Başlangıç zamanı hemen, birkaç hafta veya daha uzun bir süre sonra olabilir. Tedavi sonrası, advers reaksiyonların çözümü gözlemlenmiştir. Klinik olarak belirtildiği gibi, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında serum aminotransferazları (örn. alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)) ve total bilirubin seviyelerinin değerlendirilmesi önerilmektedir.

PHARON ile tedavi edilen hastalarda lenfopeni gelişebilir (bkz. Bölüm 4.8). PHARON ile tedaviye başlamadan önce lenfositler de dahil olmak üzere mevcut tam kan sayımı yapılmalıdır.

Lenfosit sayısının normal aralığın altında olduğu tespit edilirse, PHARON ile tedaviye başlamadan önce olası nedenlerin kapsamlı bir değerlendirmesi tamamlanmalıdır.

Dimetil fumarat önceden düşük lenfosit sayılarına sahip hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. PHARON şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı

<0,5 x 10/L) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Tedaviye başladıktan sonra, her 3 ayda bir lenfosit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır.

Lenfopeni olan hastalarda ilerleyici multifokal Lökoensefalopati (PML) riskinin artması nedeniyle aşağıdakiler için son derece dikkatli olunmalıdır:

PHARON, 6 aydan fazla süren uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı <0.5 x 10/L) olan hastalarda kesilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dimetil fumarat antineoplastik veya immünosüpresif tedavi kombinasyonları ile çalışılmamıştır ve dolayısıyla, eşzamanlı uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa süreli intravenöz kortikosteroidler ile relapsların eşzamanlı tedavisi klinik açıdan anlamlı bir enfeksiyon artışı ile ilişkilendirilmemiştir.

Ulusal aşılama programlarına göre inaktif aşıların PHARON tedavisi sırasında eş zamanlı uygulanması düşünülebilir. Relapsing remitting multipl sklerozu olan toplam 71 hastayı kapsayan bir klinik çalışmada, en az altı aydır (n=38) günde iki kere dimetil fumarat 240 mg ya da en az üç aydır (n=33) pegile olmayan interferon alan hastalarda, tetanoz toksoid (recall antijen) ve konjuge meningokokal C polisakkarit aşısına (neoantigen) benzer bir bağışıklık tepkisi kurulurken (aşılama titresinden sonraya kadar ≥2 kat artışı olarak tanımlanır) , konjuge edilmemiş 23 valanslı pnömokokal polisakarit aşısının (T hücresinden bağımsız antijen) farklı serotiplerine karşı bağışıklık tepkisi her iki tedavi grubunda da değişmiştir. Her iki tedavi grubunda çok az hastada, üç aşıya karşı antikor titresinde en az 4 kat ve daha fazla artış olarak tanımlanan pozitif bir immün yanıt elde edilmiştir. Tetanoz toksoidine ve pnömokok serotip 3 polisakkarite karşı yanıtta küçük sayısal farklar pegile interferon lehine not edilmiştir.

Dimetil fumarat alan hastalarda canlı atenüe aşıların etkililiği ve güvenliliği hakkında klinik veri bulunmamaktadır. Canlı aşılar artmış bir klinik enfeksiyon riski taşıyabilir ve istisnai durumlarda, bireyin aşılanmamasının oluşturacağı risk bu potansiyel riske göre ağır basmadıkça, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir.

PHARON tedavisi sırasında, diğer fumarik asit türevlerinin (topikal veya sistemik) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

İnsanlarda, dimetil fumarat sistemik dolaşıma ulaşmadan önce esterazlar tarafından büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Sonraki metabolizma, sitokrom P450 (CYP) sistemine dahil olmadan trikarboksilik asit siklusu üzerinden meydana gelmektedir. Potansiyel ilaç etkileşim riskleri, in vitro CYP-inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları, bir p-glikoprotein çalışması ya da dimetil fumarat ve monometil fumaratın (dimetil fumaratın primer bir metaboliti) proteine bağlanma çalışmalarından belirlenmemiştir.

Multipl sklerozu olan hastalarda yaygın olarak kullanılan tıbbi ürünler, intramüsküler interferon beta-1a ve glatiramer asetat, dimetil fumarat ile potansiyel etkileşimler için klinik olarak test edilmiştir ve dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir.

Sağlıklı gönüllü çalışmalarından elde edilen veriler, dimetil fumarata bağlı kızarmanın muhtemelen prostaglandin aracılı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan iki çalışmada, dimetil fumarattan 30 dakika önce, sırası ile 4 gün ve 4 hafta boyunca dozlanan

325 mg (veya eşdeğeri) enterik kaplı olmayan asetilsalisilik asitin uygulanması, dimetil fumaratın farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Asetilsalisilik asit tedavisi ile ilişkili potansiyel riskler, Relapsing Remitting MS hastalarında dimetil fumarat ile eşzamanlı uygulama yapılmadan önce düşünülmelidir. Asetilsalisilik asitin uzun süreli (>4 hafta) sürekli kullanımı araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Nefrotoksik tıbbi ürünler (örn. aminoglikozidler, diüretikler, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar veya lityum), PHARON alan hastalarda renal advers reaksiyon (örn. proteinüri bkz. Bölüm 4.8) potansiyelini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kan/Laboratuvar testleri).

Orta miktarda alkol tüketimi dimetil fumarata maruziyeti değiştirmemiştir ve advers reaksiyonlarda bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Alkol gastrointestinal advers reaksiyonların sıklığını arttırabileceği için, PHARON'u aldıktan sonra bir saat içinde yüksek miktarlarda sert alkollü içkilerin (alkol hacmi %30'un üzerinde olan) tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

İn vitro CYP indüksiyon çalışmaları, dimetil fumarat ve oral kontraseptifler arasında bir etkileşim göstermemiştir. Dimetil fumarat ile kombine oral bir kontraseptifin (norgestimate ve etinil estradiol) birlikte uygulandığı in vivo bir çalışmada, oral kontraseptif kullanımı ile ilişkili herhangi bir değişiklik ortaya çıkmamıştır. Diğer progestojenleri içeren oral kontraseptiflerle herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır ancak bunların maruziyetinde dimetil fumaratın etkisi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Dimetil fumaratın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

PHARON gebelik sırasında ve uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Dimetil fumaratın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

PHARON gebelikte yalnızca gerekli olduğunda ve beklenen yararın fetüse olan potansiyel zarardan daha fazla olması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Dimetil fumaratın veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/infantlar için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da PHARON tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve PHARON tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Dimetil fumaratın insanlarda fertilite üzerine etkilerine dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler, dimetil fumaratın fertiliteyi azaltma riskinin olduğunu düşündürmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dimetil fumaratın araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. PHARON'un araç ve makine kullanma yetisi üzerine hiçbir çalışma yürütülmemiştir ancak klinik çalışmalarda bu yetiye potansiyel etkisi olan dimetil fumarat ile ilişkili hiçbir etki gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar (insidans ≥%10); kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (ishal, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar, tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde). Kızarma ve gastrointestinal rahatsızlıklar yaşayan hastalarda, bu olaylar PHARON tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi bırakmaya yol açan en yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar (insidans >%1); kızarma (%3) ve gastrointestinal rahatsızlıklardır (%4).

Plasebo-kontrollü ve kontrolsüz klinik çalışmalarda, toplam 2.468 hasta dimetil fumarat kullanmış ve bu hastalar toplamda 3.588 kişi-yılına eşdeğer genel bir maruziyetle 4 yıla kadar takip edilmiştir. Yaklaşık olarak 1.056 hasta, 2 yıldan daha uzun süre dimetil fumarat ile tedaviye devam etmiştir. Kontrolsüz klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, plasebo- kontrollü klinik çalışmalardaki deneyimler ile uyumlu bulunmuştur.

Dimetil fumarata karşı plasebo ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Bu veriler, dimetil fumarat ile tedavi edilen toplam 1.529 hastanın yer aldığı ve 2.371 kişi-yılının genel maruziyet ile 24 aya kadar süren 2

pivotal Faz 3 plasebo-kontrollü, çift kör klinik çalışmadan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Aşağıdaki tabloda sunulan sıklıklar, günde iki kez 240 mg dimetil fumarat ile tedavi edilen 769 hastaya ve plasebo ile tedavi edilen 771 hastaya göre belirlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, MedDRA Sistem Organ Sınıfı altında MedDRA tercih edilen terimlere göre belirtilmiştir. Advers reaksiyonların insidansı aşağıdaki kategorilere göre ifade edilmektedir:

Çok yaygın (≥1/10)

Yaygın (≥1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100)

Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA SOC	Advers reaksiyon	Görülme sıklığı kategorisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Gastroenterit	Yaygın
	Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)	Bilinmiyor
	Herpes zoster	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lenfopeni	Yaygın
	Lökopeni	Yaygın
	Trombositopeni	Yaygın olmayan
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık	Yaygın olmayan
	Anafilaksi	Bilinmiyor
	Dispne	Bilinmiyor
	Hipoksi	Bilinmiyor
	Hipotansiyon	Bilinmiyor
	Anjiyoödem	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Yanma hissi	Yaygın
Vasküler hastalıklar	Kızarma	Çok yaygın
	Ateş basması	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın
	Bulantı	Çok yaygın
	Üst karın ağrısı	Çok yaygın
	Karın ağrısı	Çok yaygın
	Kusma	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın
	Gastrit	Yaygın
	Gastrointestinal bozukluk	Yaygın
Hepato-bilier hastalıklar	Artmış aspartat aminotransferaz	Yaygın
	Artmış alanin aminotransferaz	Yaygın

	İlacın indüklediği karaciğer hasarı	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın
	Döküntü	Yaygın
	Eritem	Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Proteinüri	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Sıcaklık hissi	Yaygın
Araştırmalar	İdrarda ölçülen ketonlar	Çok yaygın
	İdrarda mevcut Albumin	Yaygın
	Beyaz küre sayısında düşüş	Yaygın

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Kızarma

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, dimetil fumarat tedavisi alan hastalarda plaseboya kıyasla kızarmanın (%34'e karşı %4) ve ateş basmasının (%7'ye karşı %2) insidansı artmıştır. Kızarma, çoğunlukla kızarma veya ateş basması olarak tanımlanır; ancak başka olayları da içerebilir (örn. sıcaklık, kızarma, kaşıntı ve yanma hissi). Kızarma olayı tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve kızarma deneyimleyen hastalarda, bu durum dimetil fumarat tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Kızarma yaşayan hastaların çoğunluğu kızarma olayını hafif veya orta şiddette yaşamıştır. Genel olarak, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %3'ü kızarma nedeniyle tedaviyi sonlandırmıştır. Yaygın eritem, döküntü ve/veya kaşıntı ile karakterize olan ciddi kızarma insidansı, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azında görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2, 4.4. ve 4.5).

Gastrointestinal

Gastrointestinal olayların insidansı, (örn. ishal [%14'e karşı %10], bulantı [%12'ye karşı %9], üst karın ağrısı [%10'a karşı %6], karın ağrısı [%9'a karşı %4], kusma [%8'e karşı %5] ve dispepsi [%5'e karşı %3]) sırasıyla plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda artmıştır. Gastrointestinal olaylar tedavinin erken dönemlerinde başlama eğilimi gösterir (en çok ilk bir ay içinde) ve gastrointestinal olayları deneyimleyen hastalarda bu olaylar dimetil fumarat tedavisi boyunca aralıklarla meydana gelmeye devam edebilir. Gastrointestinal olayları deneyimleyen hastaların çoğunluğunda bunlar genellikle hafif veya orta şiddettedir. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %4'ü, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi sonlandırmıştır. Gastroenterit ve gastrit de dahil olmak üzere, ciddi gastrointestinal olayların insidansı dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %1'inde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonları

Plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, yükselmeler gözlenen hastaların çoğunda, hepatik transaminazlar üst normal limitinin (ULN) 3 katından daha az olarak saptanmıştır. Dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda, hepatik transaminaz yükselmelerinin plaseboya göre artmış insidansı, en çok tedavinin ilk 6 ayında gözlenmiştir.

Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferazın üst normal limitin 3 katından fazla yükselmesi, sırasıyla plasebo ile tedavi edilen hastaların %5 ve %2'sinde ve dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %6 ve %2'sinde görülmüştür. Yükselen karaciğer transaminazlarına bağlı olarak ilacın kesilmesi %1'den düşüktür ve dimetil fumarat veya plasebo ile tedavi gören hastalarda benzerdir. Normal üst sınırın 2 katından fazla olan total bilirubin yükselmesi ile birlikte normal üst sınırın 3 katından fazla olan transaminaz yükselmeleri plasebo kontrollü çalışmalarda gözlenmemiştir.

Karaciğer enzimlerinin yükselmesi ve ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları (toplam bilirubinin üst normal limitin (ULN) >2 katı kadar yükselme ile eş zamanlı, üst normal limitin (ULN) ≥3 katı transaminaz yükselmesi), pazarlama sonrası deneyimde dimetil fumarat uygulamasını takiben bildirilmiştir ve tedavisinin kesilmesi ile çözümlenmiştir.

Lenfopeni

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, çoğu hasta (>%98) tedaviye başlamadan önce normal lenfosit değerlerine sahiptir. Dimetil fumarat ile tedavi edildiğinde ortalama lenfosit sayıları sonradan meydana gelen bir plato düzeyi ile ilk bir yıl azalmıştır. Ortalama olarak, lenfosit sayıları, başlangıç değerinin yaklaşık %30'u azalmıştır. Ortalama ve medyan lenfosit sayıları normal sınırlar dahilinde kalmıştır. Plasebo ile tedavi edilen hastaların <%1'inde ve dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %6'sında, 0,5x10/l'den daha az lenfosit sayıları gözlenmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde 0,2x10/L'den daha az lenfosit sayısı gözlenmezken, dimetil fumarat ile tedavi edilen 1 hastada gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda (hem kontrollü hem de kontrolsüz), dimetil fumarat ile tedavi edilen hastaların %41'inde lenfopeni mevcuttur (bu çalışmalarda <0,91x10/L olarak tanımlanmıştır). Hastaların %28'inde hafif lenfopeni (≥0,8x10/L ve <0,91 x10/L) gözlenmiştir; hastaların %10'unda en az altı ay süren orta lenfopeni (≥0,5x10/L ve

<0,8x10/L); hastaların %2'sinde en az 6 ay süren şiddetli lenfopeni (<0,5x10/L) gözlenmiştir. Şiddetli lenfopeni olan grupta, tedavi sırasında lenfosit sayısı çoğunlukla

<0,5x10/L olarak kalmıştır.

Ek olarak, kontrolsüz, ileriye dönük, pazarlama sonrası bir çalışmada, PHARON ile tedavinin

48. haftasında (n=185) CD4+ T hücreleri, hastaların %6'sı veya %37'sine kadar orta derecede (≥0,2x10/L'den <0,4x10/L'ye kadar sayılan) veya ciddi (<0,2x10/L) derecede azalırken, sırasıyla, CD8 + T hücreleri <0,2x10/L sayımlarında hastaların %59'una kadar ve <0,1x10 sayımlarda hastaların %25'ine kadar daha sıklıkla azalmıştır.

PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyonlar

PHARON ile ilerleyici multifokal Lökoensefalopatiye (PML) neden olan John Cunningham virüsü (JCV) ile enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PML ölümcül olabilir veya ciddi sakatlığa neden olabilir. Klinik çalışmalardan birinde, PHARON alan bir hasta, ölümcül bir sonuçla uzun süreli şiddetli lenfopeni (lenfosit sayısı ağırlıklı olarak <0,5x10/l 3,5 yıl) durumunda PML geliştirmiştir. Pazarlama sonrası, PML orta ve hafif lenfopeni varlığında da meydana gelmiştir (yerel laboratuvar referans aralığı tarafından tanımlandığı gibi>0,5x10/L ila <LLN).

PML tanısı sırasında T hücre alt kümelerinin belirlenmesi ile birkaç PML vakasında, CD8 + T hücre sayımlarının <0,1x10/L'ye düştüğü, CD4+ T hücre sayımlarındaki azalmaların değişken olduğu (<0,05 ila 0,5x10/L arasında değişen) ve lenfopeninin genel şiddeti ile daha

fazla ilişkili olduğu bulunmuştur (<0,5x10/L ila <LLN). Sonuç olarak, bu hastalarda CD4+/CD8+ oranı artmıştır.

Uzun süreli orta ila şiddetli lenfopeni, PHARON ile PML riskini arttırmaktadır, ancak hafif lenfopeni olan hastalarda PML de ortaya çıkmıştır. Ayrıca, pazarlama sonrasında PML vakaların büyük çoğunluğu >50 yaş hastalarda meydana gelmiştir.

PHARON kullanımı ile herpes zoster enfeksiyonları bildirilmiştir. 1.736 MS hastasının PHARON ile tedavi edildiği devam eden uzun süreli bir uzatma çalışmasında, yaklaşık

%5'inde, çoğunluğu hafif ila orta şiddette olan bir veya daha fazla herpes zoster olayı yaşanmıştır. Ciddi herpes zoster enfeksiyonu yaşayanlar da dahil olmak üzere çoğu denekte lenfosit sayımı normalin alt sınırının üzerinde olmuştur. LLN'nin altında eşzamanlı lenfosit sayısı olan deneklerin çoğunda, lenfopeni orta veya şiddetli olarak değerlendirilmiştir. Pazarlama sonrası ortamda, herpes zoster enfeksiyonu vakalarının çoğu ciddi değildir ve tedavi ile çözülmüştür. Pazarlama sonrası düzenlemelerde herpes zoster enfeksiyonu olan hastalarda ALC hakkında sınırlı veri mevcuttur. Bununla birlikte, rapor edildiğinde, çoğu hastada orta (<0,8×10/L ila 0,5×10/L) veya ciddi (<0,5×10/L ila 0,2×10/L) lenfopeni görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anomalileri

Plasebo-kontrollü çalışmalarda, üriner keton ölçümü (1+ veya daha yüksek) plaseboya (%10) kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda (%45) daha yüksektir. Klinik çalışmalarda hiçbir istenmeyen klinik sonuç gözlenmemiştir.

Plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri azalmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde azalma; sırasıyla %25 ve %15) ve plaseboya kıyasla dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda paratiroid hormon (PTH) düzeyleri artmıştır (2 yılda başlangıca göre medyan yüzde artış; sırasıyla %29 ve %15). Her iki parametre için ortalama değerler normal aralık dahilinde kalmıştır.

Tedavinin ilk 2 ayında ortalama eozinofil sayılarında geçici bir artış görülmüştür. Pediyatrik popülasyon

18 yaşın altındaki multipl sklerozlu pediyatrik hastalarda dimetil fumaratın güvenliği henüz belirlenmemiştir. RRMS'li 13-17 yaş arası pediyatrik hastada yapılan 24 haftalık küçük, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışma (7 gün boyunca günde iki kez 120 mg, ardından tedavinin geri kalanı için günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu, n=22), ardından 96 haftalık bir uzatma çalışmasında (günde iki kez 240 mg; güvenlik popülasyonu n=20) elde edilen güvenlik profili erişkin hastalardakiler ile benzerlik göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dimetil fumarat ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda tanımlanan semptomlar, dimetil fumaratın bilinen advers reaksiyon profili ile uyumludur. Dimetil fumaratın

eliminasyonunu arttırmak için bilinen terapötik bir müdahale yoktur ve bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi semptomatik destekleyici tedaviye başlanması önerilmektedir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.