5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller (Diğer antibakteriyeller) ATC kodu: J01XX01

Etki mekanizması

Fosfomisin, bakteriyel hücre duvarının enzimatik sentezini önleyerek proliferasyon yapan patojenler üzerinde bakterisidal bir etki gösterir. Fosfomisin, peptidoglikan sentezini bloke ederek bakteriyal hücre içi hücre duvarı sentezinin ilk aşamasını inhibe eder.

Fosfomisin, iki farklı taşıma sistemi (sn-gliserol-3-fosfat ve heksoz-6 taşınma sistemleri)

aracılığıyla bakteri hücresine aktif olarak taşınır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Sınırlı veriler, fosfomisinin büyük olasılıkla zamana bağlı olarak hareket ettiğini göstermektedir.

Direnç mekanizması

Başlıca direnç mekanizması, bakteriyel fosfomisin taşıma sistemlerinde bir değişikliğe neden olan kromozomal mutasyondur. Plazmid veya transpozon kaynaklı olan diğer direnç mekanizmaları, sırasıyla molekülü glutatyona bağlayarak veya fosfomisin molekülündeki karbon-fosfor bağının bölünmesiyle fosfomisinin enzimatik inaktivasyonuna neden olur.

Çapraz direnç

Fosfomisin ve diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç bilinmemektedir.

Duyarlılık testi sınır kırılma noktaları

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi tarafından belirlenen duyarlılık sınır değerleri aşağıdaki gibidir (EUCAST sınır değer tablosu sürüm 11):

Türler	Duyarlı	Dirençli
	≤ 8 mg/L	> 8 mg/L
Enterobakteriler

Edinilmiş direncin prevalansı

Bireysel türlerin edinilmiş direncinin yaygınlığı coğrafi olarak ve zamanla değişebilir. Direnç durumu hakkında bölgesel bilgi, özellikle ciddi enfeksiyonların uygun tedavisini sağlamak için gereklidir.

Aşağıdaki tablo, sürveyans programlarından ve çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Onaylanmış endikasyonlarla ilgili organizmaları içerir.

Yaygın olarak duyarlı türler Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar	Escherichia coli
Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar	Enterococcus faecalis Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis
Doğal olarak dirençli türler Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar	Staphylococcus saprophyticus

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tek doz oral uygulamadan sonra, fosfomisin trometamolün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%33-53'tür. Emilim hızı ve miktarı yiyecek ile azalır, ancak zamanla idrarla atılan toplam aktif madde miktarı aynıdır. Açlık veya tokluk durumunda, 3 gram oral uygulamadan sonra fosfomisin ortalama üriner konsantrasyonları en az 24 saat boyunca 128 mcg/mL olan eşik MİK

değerinin üzerindedir, ancak idrardaki maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi 4 saat gecikir. Fosfomisin trometamol enterohepatik yeniden dolaşıma girer.

Dağılım:

Fosfomisin, böbrekler ve mesane duvarı dahil olmak üzere dokulara dağılır. Fosfomisin,

plazma proteinlerine bağlanmaz ve plasenta bariyerini geçer.

Biyotransformasyon:

Fosfomisin metabolize olduğu gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Fosfomisin glomerüler filtrasyonla atılım yarı ömrü yaklaşık 4 saat olmak üzere başlıca böbreklerle (dozun %40-50'si idrarda bulunmuştur) ve daha az kısmı (dozun %18-28'lik kısmı) feçesle değişmeden atılır. Yiyecekler ilaç emilimini geciktirse bile zamanla idrarla atılan toplam ilaç miktarı aynıdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

2-4 gram doz aralığında fosfomisinin farmakokinetikleri dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarı ömrü böbrek yetmezliğinin derecesiyle orantılı olarak artar.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kreatinin klirensi 10 mL/dak'nın üzerindeyse, fosfomisin idrar konsantrasyonları normal bir dozdan sonra 48 saat boyunca etkili kalır.

Yaşlı kişilerde fosfomisin klirensi, böbrek fonksiyonundaki yaşa bağlı azalmaya paralel olarak azalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Fosfomisin için karsinojenisite verisi bulunmamaktadır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.