3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Sarı renkli, oval, bombeli, tek çentikli film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PİRFECT, yetişkinlerde hafif ve orta derecede İdiyopatik Pulmoner Fibrozis'in tedavisinde

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PİRFECT doz şeması
Başlangıç dozu (800 mg/gün)	günde 4 defa; 1 adet 200 mg/tablet
İdameye geçiş dozu (1600 mg/gün)	günde 4 defa; 1 adet 400 mg/tablet veya 2 adet 200 mg/tablet
İdame doz (2400 mg/gün)	günde 4 defa; 1 adet 600 mg/tablet veya 3 adet 200 mg/tablet

PİRFECT tedavisi, İPF tanı ve tedavisinde uzman hekimler tarafından yürütülmelidir. Yetişkinler için;

PİRFECT için önerilen idameye geçiş dozu, toplam doz günde 1600 mg/gün olacak şekilde yemeklerle birlikte alınan günde 4 defa 400 mg/tablettir. Ayrıca doz, semptomlara bağlı olarak uygun şekilde artırılabilir veya azaltılabilir.

Tabletler oral yolla bütün halinde, bir miktar su ile alınmalıdır. Bulantı, sersemlik gibi yan

etkilerin oluşma riskinin azaltılması için mutlaka yemeklerden sonra kullanılmalıdır. 2400 mg/gün üzerindeki dozlar hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

14 ardışık gün veya daha fazla süreyle pirfenidon tedavisi almayan hastalar, başlangıç dozundan başlayarak, kademeli olarak ve gözlem altında, önerilen günlük doza kadar süren tedaviye yeniden başlamalıdır.

14 ardışık günden daha az bir zaman için tedavi kesilirse, titrasyon yapılmaksızın önceden önerilen günlük dozdan tedaviye devam edilebilir.

Doz ayarlaması ve güvenli kullanım için öneriler

Gastrointestinal olaylar: Gastrointestinal yan etkilerden dolayı tedaviye intolerans gösteren hastalara, ilacı yiyeceklerle birlikte alması gerektiği hatırlatılmalıdır. Eğer semptomlar sürerse, PİRFECT dozu 200 mg'a azaltılabilir ve günde 4 defa yemeklerle birlikte tolere edilebilen önerilen günlük doza yeniden artırılabilir. Hastanın tolere ettiği en yüksek doz belirlendikten sonra hasta uyumunu arttırmak amacıyla, günde 4 defa 200 mg'lık 2 tablet yerine günde 4 defa 400 mg'lık 1 tablet kullanılabilir. Eğer semptomlar devam ederse, hasta semptomları gidermek adına tedaviye 1-2 hafta ara verme konusunda bilgilendirilmelidir.

Fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık: Hafif veya orta derecede fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık/döküntü yaşayan hastalara güneş koruyucu krem kullanımı önerilmeli ve güneşe maruziyeti önleme bilgisi verilmelidir. PİRFECT dozu günde 800 mg'a azaltılabilir (günde 4 defa 200 mg'lık 1 tablet). Eğer kızarıklık 7 gün sonra da devam ederse, PİRFECT 15 gün için kullanılmamalı, doz artırma periyoduyla aynı olacak şekilde önerilen günlük doza yeniden artırılmalıdır.

Ağır fotosensitivite reaksiyonu veya kızarıklık gözlenen hastalar tedaviyi kesmek ve medikal destek alma konusunda bilgilendirilmelidirler. Kızarıklık geçtiğinde, PİRFECT yeniden başlanabilir ve hekimin yönlendirmesine göre önerilen günlük doza yeniden artırılabilir.

Uygulama şekli:

PİRFECT oral uygulama içindir. PİRFECT bir bardak su ile yutulmalıdır, bulantıyı önlemek için yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu olan bazı bireylerde pirfenidonun plazma seviyesi artabileceğinden bu popülasyonda PİRFECT dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar eğer pirfenidon ile birlikte bir CYP1A2 inhibitörü de kullanıyorlarsa, toksisite belirtilerine karşı sıklıkla monitörize edilmelidir. Pirfenidon, ağır hepatik bozukluğu olan hastalarda veya son dönem karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlarının kontrol edilmesi ve artış durumunda doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Pirfenidon şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (CrCl<30 mL/dk) veya diyaliz gerektiren

son dönem renal bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda IPF tedavisinde pirfenidon kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Pirfenidon ile anjiyoödem hikayesi (bkz. Bölüm 4.4).

Fluvoksamin ile eş zamanlı kullanımda (bkz. Bölüm 4.5),

Şiddetli karaciğer yetmezliği veya terminal dönem karaciğer hastalığı olanlarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4),

Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl<30 ml / dak) veya diyalizi gerektiren son evre böbrek hastalığı (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pirfenidon kullanımının, fotogenotoksisite testlerinde ışığa maruz kalma sonucunda anormal bir kromozom yapısına neden olduğu gösterilmiştir; bu nedenle hastaya, ilacın ışığa maruz kalma üzerine ciltte kanser oluşumuna neden olabilme potansiyelinin açıklanması ve anladığının sözlü onayı alındıktan sonra uygulanması önemlidir.

Karaciğer fonksiyonu

Pirfenidon tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapılmalıdır. Pirfenidon tedavisi boyunca ALT, AST ve bilirubin düzeylerinde değişiklik meydana gelebilir. Bu nedenle tedavinin ilk 6 aylık döneminde ayda 1 ve daha sonra her üç ayda bir karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatik bozukluk

Orta derecede hepatik bozukluk olan kişilerde (örn. Child-Pugh Sınıf B), Pirfenidon maruziyeti

%60 artmıştır. Önceden hafif ve orta derecede hepatik bozukluğu bulunan hastalarda (örn. Child-Pugh Sınıf A ve B) artan maruziyet ihtimaline karşı pirfenidon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar toksisite belirtileri için, özellikle pirfenidon ile birlikte CYP1A2 inhibitörü bir ilaç alıyorlarsa, sıklıkla monitörize edilmelidir. Pirfenidon, şiddetli hepatik bozukluğu olan bireylerde çalışılmamıştır ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Fotosensitivite reaksiyonu ve ciltte kızarıklık

PİRFECT tedavisi sırasında direkt gün ışığına maruziyetten (güneş lambaları dahil) kaçınılmalıdır veya en aza indirilmelidir. Hastalar, günlük güneş koruyucu kullanımı, güneşe maruziyeti engelleyecek kıyafetler giyme ve fotosensitiviteye neden olacak diğer tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar fotosensitivite veya ciltte kızarıklık semptomlarını hekimlerine bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Ağır fotosensitivite reaksiyonları yaygın değildir. Hafiften ağıra fotosensitivite reaksiyonu veya ciltte kızarıklık durumunda doz ayarlaması veya geçici süreyle tedaviye ara verme gerekebilir.

Anjiyoödem

Nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum ile birlikte görülebilen yüzde, dudaklarda ve/veya

dilde şişme gibi anjiyoödem raporları (bazıları ciddi) pazarlama sonrasında pirfenidon kullanımıyla birlikte görülmüştür. Bu sebeple, PİRFECT tedavisi uygulanan hastalarda anjiyoödem belirtileri görülmesi durumunda tedavi hemen kesilmelidir. Anjiyoödem geçiren hastaların tedavisi standart bakım prosedürüne göre gerçekleştirilmelidir. Pirfenidondan dolayı anjiyoödem geçmişi olan hastalarda PİRFECT kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sersemlik

Pirfenidon kullanan hastalarda sersemlik raporlanmıştır. Bu sebeple, dikkat ve koordinasyon gerektiren aktivitelerden önce, hastalar bu tıbbi ürünün yol açabileceği sersemlik ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Klinik çalışmalarda, sersemlik yaşayan hastaların çoğu tek bir olay tecrübe etmiş ve 22 günlük ortalama devam süresinde birçok olay da iyileşmiştir. Eğer sersemlik iyileşmiyorsa veya ağırlaşıyorsa, doz ayarlaması veya PİRFECT tedavisinin kesilmesi gereklidir.

Halsizlik

Pirfenidon alan hastalarda halsizlik raporlanmıştır. Bu yüzden, dikkat ve koordinasyon gerektiren aktivitelerden önce, hastalar bu tıbbi ürünün yol açabileceği halsizlik ile ilgili bilgilendirilmelidirler.

Kilo kaybı

Pirfenidon alan hastalarda kilo kaybı rapor edilmiştir. Hekimler hastanın ağırlığını takip etmeli ve kilo kaybı klinik anlamlılık gösterdiğinde hastanın uygun kalori alımını sağlamalıdır.

PİRFECT, laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2'nin inhibisyonu ile ilişkilidir bu nedenle pirfenidon ile tedavi sırasında greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri

Faz 1 çalışmasında, pirfenidon ve fluvoksaminin [diğer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip CYP1A2'nin güçlü bir inhibitörü] birlikte kullanılması, sigara içmeyen hastaların pirfenidon maruziyetinde 4-kat artışla sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı fluvoksamin kullanan hastalarda pirfenidon kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pirfenidon tedavisine başlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve pirfenidon tedavisi sırasında pirfenidonun azalmış klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanımından kaçınılmalıdır. Pirfenidon tedavisi sırasında hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenzimi (örn. CYP2C9, 2C19 ve 2D6)'nin inhibitörü olan diğer tedavilerden kaçınılmalıdır.

İn vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örneğin, enoxacin), pirfenidona maruziyeti yaklaşık 2 ila 4 kat artırma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Eğer pirfenidonun güçlü ve seçici CYP1A2 inhibitörü ile birlikte kullanılması

önlenemezse, pirfenidonun dozu günde 800 mg'a azaltılmalıdır (günde dört kez 200 mg). Pirfenidon tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonlar açısından hastalar yakından izlenmelidir. Gerekirse pirfenidon tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pirfenidon ve 750 mg siprofloksasinin birlikte uygulanması (orta derecede CYP1A2 inhibitörü) pirfenidona maruz kalmayı %81 oranında artırır. Günde iki kez 750 mg dozunda siprofloksasin alımı gerekli ise, pirfenidonun dozu günde 1600 mg'a düşürülmelidir (günde dört kez 400 mg). Pirfenidon, siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg veya 500 mg'lık bir dozda kullanıldığında dikkatli kullanılmalıdır.

Pirfenidon, diğer orta derecede CYP1A2 inhibitörleri (örn. amiodaron, propafenon) ile tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin paroksetin) gibi pirfenidonun metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla CYP izoenziminin güçlü inhibitörleriyle CYP1A2 inhibitörleri eş zamanlı olarak kullanıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

CYP1A2 indükleyicileri

Orta derecede CYP1A2 indükleyicileri (örneğin omeprazol), eşzamanlı kullanıldığında teorik olarak pirfenidon plazma seviyelerinin düşmesine neden olabilir.

Hem CYP1A2 indükleyicilerinin hem de pirfenidonun metabolizmasında rol oynayan diğer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicileri olarak etki gösteren tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, pirfenidon plazma seviyelerinin önemli ölçüde düşmesine neden olabilir. Mümkünse bu tıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Pirfenidonun, düşük doğum ağırlığına sahip bebeklerde, yeni doğan bebeklerde, emzirilen yenidoğanlarda, bebeklerde veya çocuklarda güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda fizyolojik fonksiyon genellikle gerilemiştir; bu nedenle pirfenidon dikkatle uygulanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Pirfenidonun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolü üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hamilelerde pirfenidon kullanımına dair bir veri bulunmamaktadır.

Hayvanlarda pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin plasental transferi, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıda birikmesi potansiyeli ile meydana gelir.

Yüksek dozlarda (≥1000 mg/kg/gün) sıçanlarda gebelik süresinde uzama ve fötal yaşam şansında azalma görülmüştür.

Tedbirli olmak adına, hamilelik sırasında pirfenidon kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Pirfenidonun veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin süte geçmesi ve beraberinde sütte birikimi potansiyelini göstermektedir. Risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin çocuğa faydası ve pirfenidon terapisinin anneye faydası dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya pirfenidon terapisinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik-öncesi çalışmalarda, fertilite üzerinde advers etkiler gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PİRFECT sersemlik ve halsizliğe sebep olabilir, bu da araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pirfenidonun güvenliliği 1650 gönüllü ve hasta ile klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. 170'ten fazla hasta beş yıldan fazla süre ve bir kısmı da on yıla kadar, açık çalışmalarda araştırılmıştır.

Pirfenidon ile 2403 mg/gün dozda, plasebo karşılaştırmalı klinik çalışma esnasında en yaygın raporlanan advers reaksiyonlar sırasıyla aşağıdaki gibidir:

Advers Reaksiyon	Pirfenidon 2403 mg/gün	Plasebo
Bulantı	%32,4	%12,2
Ciltte kızarıklık	%26,2	%7,7
Diyare	%18,8	%14,4
Halsizlik	%18,5	%10,4
Dispepsi	%16,1	%5
Anoreksiya	%11,4	%3,5
Baş ağrısı	%10,1	%7,7
Fotosensitivite reaksiyonu	%9,3	%1,1

Ciddi advers reaksiyonlar 2403 mg/gün pirfenidon ile tedavi edilen hastalar ve plasebo alanlar arasında benzer sıklıklarda kaydedilmiştir.

Üç pivotal Faz 3 çalışmasında önerilen doz olan 2403 mg/gün pirfenidon kullanan 623 hastada

≥%2 sıklığında raporlanan advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmiştir. Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 1'de listelenmiştir. Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklık gruplandırmasına göre listelenmiştir [Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek ≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (≤ 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)] advers reaksiyonlar azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır.

Tablo 1
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın:	Üst solunum yolları enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek:	Agranülositoz
İmmün sistem hastalıkları
Yaygın olmayan:	Anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:	Anoreksiya
Yaygın:	Kilo kaybı, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın:	İnsomniya
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Sersemlik, somnolans, disguzi, letarji
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Sıcak basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın:	Dispne, öksürük, balgamlı öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Dispepsi, bulantı, diyare
Yaygın:	Gastroözofagal reflü hastalığı, kusma, abdominal şişkinlik, abdominal rahatsızlık, abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, mide rahatsızlığı, gastrit, konstipasyon, midede gaz
Hepato-biliyer hastalıkları
Yaygın:	ALT/AST düzeylerinde değişiklik, Gama glutamil trasferaz artışı
Seyrek:	ALT ve AST düzeylerinde değişiklik ile birlikte total serum bilirubin artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Fotosensitivite reaksiyonu, döküntü
Yaygın:	Kaşıntı, eritema, kuru cilt, eritematoz döküntü, maküler döküntü, kaşıntılı döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Miyalji, artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Halsizlik
Yaygın:	Asteni, kardiyak olmayan göğüs ağrısı
Yaralanma ve zehirlenme
Yaygın:	Güneş yanığı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı konusunda yetersiz klinik bilgi mevcuttur. Pirfenidonun günde 4806 mg'a kadar olan çoklu dozları, günde üç defa altı adet 267 mg'lık kapsül olarak sağlıklı erişkin gönüllülere 12- günlük doz artırma periyodundan sonra uygulanmıştır. Advers reaksiyonlar hafif, geçici ve pirfenidon için en sık rapor edilen advers reaksiyonlar ile tutarlıdır.

Şüphelenilen bir doz aşımı halinde, yaşamsal işaretlerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi dahil destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizması tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte, çeşitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibröz hayvan modellerinde (bleomisin- ve transplant-indüklenmiş fibröz) veriler pirfenidonun hem antifibrotik hem de antiinflamatuvar özellikler ortaya koyduğunu gösterir.

İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlökin-1-beta (IL- 1β) dahil proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salımı tarafından etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar pulmoner hastalıktır ve pirfenidonun çeşitli uyaranlara yanıt olarak inflamatuvar hücrelerin birikmesini azalttığı gösterilmiştir.

Pirfenidon, fibroblast proliferasyonunu fibrozis ile ilişkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanıt olarak hücre-dışı matrisin biyosentezindeki ve birikmesindeki artışı azaltır.

Sağkalım

Pirfenidonun plaseboya kıyasla sağkalımı, Çalışma 1, 2 ve 3'te primer son noktayı desteklemek amacıyla keşifsel analiz şeklinde hesaplanmıştır. Tüm nedenlere bağlı mortalite, çalışma süresince ve mevcut takip periyodunda, ölümün sebebine ve hastanın tedaviye devam edip etmediğine bakmaksızın değerlendirilmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite, istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir (bkz. Grafik 1).

Grafik 1. Vital Durumda Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Kaplan-Meier Tahminleri –

Çalışma Sonu: Çalışma 1, 2 ve 3



Klinik etkililik

Pirfenidonun klinik etkililiği İPF'li hastalarda dört Faz 3, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışılmıştır. Faz 3 çalışmalarının üçü (PIPF-004, PIPF-006 ve PIPF-016) çok-uluslu, biri (SP-3) Japonya'da yürütülmüştür.

PIPF-004 ve PIPF-006, pirfenidon 2403 mg/gün tedavisi ile plasebonun karşılaştırılmasıdır. Çalışmaların tasarımı, PIPF-004'te ara doz grubunu (1197 mg/gün) içeren birkaç istisna dışında neredeyse aynıdır. İki çalışmada da, tedavi en az 72 hafta boyunca günde üç defa uygulanmıştır. İki çalışmada da primer varış noktası, başlangıçtan 72. haftaya kadar, yüzde beklenen Zorlu Vital Kapasite (ZVK)'nin değişimidir.

PIPF-004 çalışmasında, pirfenidon alan hastalarda (N=174), plasebo alan hastalara kıyasla (N=174, p=0,001) başlangıçtan tedavinin 72. haftasına kadar, beklenen ZVK düşüşü yüzdesi belirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p=0,014), 36. (p<0,001),

48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalara kadar da, beklenen ZVK düşüşü yüzdesini belirgin bir şekilde azaltmıştır. 72. haftada, beklenen ZVK yüzdesinde başlangıçtan düşüş ≥%10 (İPF mortalite riskinin indikatör eşiği) Pirfenidon alan hastalarda %20, plasebo alan hastalarda %35 olarak gözlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2 PIPF-004 çalışmasında başlangıçtan 72. haftaya beklenen ZVK yüzdesi değişiminin kategorik değerlendirmesi
	Pirfenidon 2403 mg/gün (N=174)	Plasebo (N=174)
≥%10 azalma veya ölüm veya akciğer nakli	35 (%20)	60 (%34)
%10'dan daha az azalma	97 (%56)	90 (%52)
Azalma yok (ZVK değişimi > %0)	42 (%24)	24 (%14)

Pirfenidon alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla rank ANCOVA ile önceden belirlenmiş altı dakika yürüyüş testi (6MWT) sırasında başlangıçtan 72. haftaya kadar bir fark olmasa da, rastgele bir analizde Pirfenidon alan hastaların %37'sinde, PIPF-004'teki plasebo alan hastaların %47'sine kıyasla 6MWT'de ≥50 m azalma gözlenmiştir.

PIPF-006 çalışmasında, Pirfenidon tedavisi (N=171) başlangıçtan 72. haftaya kadar, plasebo ile karşılaştırıldığında (N=173; p=0,501) yüzde beklenen ZVK düşüşünü azaltmamıştır. Bununla beraber, pirfenidon tedavisi başlangıçtan 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftaya kadar yüzde beklenen ZVK düşüşünü azaltmıştır. 72. Haftada, ZVK'de

≥%10 düşüş pirfenidon alan hastaların %23'ünde ve plasebo alan hastaların %27'sinde görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3 PIPF-006 çalışmasında başlangıçtan 72. haftaya yüzde beklenen ZVK değişiminin kategorik değerlendirmesi
	Pirfenidon 2403 mg/gün (N=171)	Plasebo (N=173)
≥%10 azalma veya ölüm veya akciğer nakli	39 (%23)	46 (%27)
%10'dan daha az azalma	88 (%52)	89 (%51)
Azalma yok (ZVK değişimi > %0)	44 (%26)	38 (%22)

Başlangıçtan 72. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-006 (p<0,001, rank ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır. Ek olarak, bir ad hoc analizde, pirfenidon alan hastaların %33'ü, 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik bir düşüş gösterdi, bu da PIPF-006'da plasebo alan hastaların %47'sine karşılık gelmektedir.

PIPF-004 ve PIPF-006'dan elde edilen havuzlanmış hayatta kalma analizinde, ölüm oranı pirfenidon 2403 mg/gün grubunda %7,8 iken, plasebo alan grupta %9,8 olarak hesaplanmıştır (HR 0,77 [%95 CI, 0,47-1,28]).

PIPF-016, 2403 mg/gün Pirfenidonun plaseboya karşı karşılaştırılmalı çalışmasıdır. Tedavi günde üç defa 52 hafta boyunca uygulanmıştır. Primer varış noktası başlangıçtan 52. haftaya kadar yüzde beklenen ZVK değişimidir. 555 hastanın tamamında, ortalama başlangıç yüzde beklenen ZVK ve %DLsırasıyla %68 (aralık %48-91) ve %42 (aralık %27-170)'dir. Hastaların yüzde ikisinde yüzde beklenen ZVK %50'nin altındadır ve hastaların %21'inde yüzde beklenen DLbaşlangıçta %35'in altındadır.

PIPF-016 çalışmasında, başlangıçtan tedavinin 52. haftasına kadar yüzde beklenen ZVK düşüşü, Pirfenidon alan hastalarda (N=278), plasebo alan hastalarla (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kıyaslandığında, belirgin bir şekilde azalmıştır. Pirfenidon ile tedavi başlangıçtan tedavinin 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftasına kadar yüzde beklenen ZVK düşüşü belirgin bir şekilde azalmıştır. 52. haftada, ZVK'de ≥%10 düşüş Pirfenidon alan hastaların %17'ünde ve plasebo alan hastaların %32'sinde görülmüştür (Tablo 4).

Tablo 4 PIPF-016 çalışmasında başlangıçtan 52. haftaya yüzde beklenen ZVK değişiminin kategorik değerlendirmesi
	Pirfenidon 2403 mg/gün (N=278)	Plasebo (N=277)
≥%10 azalma veya ölüm	46 (%17)	88 (%32)
%10'dan daha az azalma	169 (%61)	162 (%58)
Azalma yok (ZVK değişimi > %0)	63 (%23)	27 (%10)

Başlangıçtan 52. haftaya kadar 6MWT uzaklığındaki düşüş PIPF-016 (p<0,036, rank

ANCOVA) çalışmasındaki plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azalmıştır; Pirfenidon alan hastaların %26'sı, plasebo alan hastaların %36'sı ile karşılaştırıldığında, 6MWT uzaklığında ≥50 m düşüş göstermiştir.

PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının 12. ayda önceden belirlenmiş toplam analizinde, tüm sebep-olunmuş mortalite, Pirfenidon 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanın 22'si) plasebo alan hastalarla (%6,7, 624 hastanın 42'si) kıyaslandığında mortalite belirgin bir şekilde azdır, sonuçlanan %48'inde ilk 12 ayda tüm sebep olunan mortalite riskinde azalma gözlenmiştir (HR 0,52 [%95 Cl, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test).

Japon hastalarda yapılan çalışmada (SP3), pirfenidon 1800 mg/gün (ABD'de ve PIPF- 004/006'nın Avrupa popülasyonunda, 2403 mg/gün ile ağırlık-normalize edilmiş olarak karşılaştırılabilir) plasebo ile karşılaştırılmıştır (sırasıyla N = 110, N = 109).Pirfenidon ile tedavi vital kapasitede (VC) ortalama düşüşü 52. Haftada (Primer varış noktası) plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir şekilde azaltmıştır (-0,09±0,02 I karşı -0,16±0,02 I sırasıyla, p=0,042).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, İPF'li pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde pirfenidon ile çalışmaların sonuçlarının yayınlanması yükümlülüğünden vazgeçmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pirfenidon kapsüllerin gıda ile verilmesi, Cmax'ta büyük bir azalma (%50 oranında) ve EAA'da açlık durumuna kıyasla daha küçük bir etki ile sonuçlanır. Tokluk durumunda sağlıklı yaşlı yetişkin gönüllülere (50-66 yaş) tek bir doz 801 mg oral yoldan uygulandıktan sonra, pirfenidon emilim hızı yavaşlarken tokluk durumdaki EAA değeri açlık durumundakinin yaklaşık %80-85'i olarak hesaplanmıştır. Açlık durumunda 801 mg tabletin üç 267 mg'lık kapsül ile karşılaştırıldığı çalışmada biyoeşdeğerlik gösterilmiştir. Tokluk durumda, 801 mg tablet, kapsüllere kıyasla EAA ölçümlerine dayanan biyoeşdeğerlik kriterlerini karşılarken, Cmax için %90 güven aralığı (%108,26 - %125,60), standart biyoeşdeğerlik sınırının) üst sınırını biraz aşmıştır (%90 CI:

%80,00 - %125,00). Gıdaların oral pirfenidon EAA üzerindeki etkisi, tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlıydı.

Açlık durumuna kıyasla, her iki formülasyonun da gıda ile uygulanması pirfenidon Cmax değerini azaltırken, pirfenidon tabletin Cmax değeri pirfenidon kapsüllere göre biraz daha az (%50) azaltmıştır (%40'a karşılık %50).

Aç karna ilaç alan gruba kıyasla, tok karna ilaç alan bireylerde, düşük yan etki insidansı (bulantı ve sersemlik) gözlenmiştir. Bu nedenle, pirfenidonun bulantı ve sersemlik insidansını azaltmak için gıda ile birlikte uygulanması tavsiye edilir.

İnsanlarda pirfenidonun mutlak biyoyararlılığı belirlenmemiştir.

Plazma Konsantrasyonları

Aç karnına alınan tek doz

Altı sağlıklı erkek yetişkine, aç karnına tek bir oral uygulama ile verilen 200 mg, 400 mg ve 600 mg pirfenidonun plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri Şekil 1'de ve Tablo 1'de gösterilmektedir.

Hem Cmaks hem de EAA, doz ile yaklaşık olarak karşılaştırıldığında artmıştır.



Doz miktarı (mg)	C(µg/mL)	T(saat)	EAA (µg·saat/mL)	T(saat)
200	3,88 ± 0,82	0,75 ± 0,27	13,97 ± 2,71	2,10 ± 0,45
400	9,24 ± 1.74	0,58 ± 0,20	29,10 ± 11,77	1,96 ± 0,55
600	10,57 ± 1,78	0,83 ± 0,26	37,03 ± 11,97	1,76 ± 0,40

Şekil 1: Aç karnına alınan tek bir dozun ardından plasma konsantrasyonları Tablo 1: Farmakokinetik parametreler (n=6)

(Ölçüm yöntemi: HPLC) (Ortalama ± SD)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler, insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında fare, sıçan ve köpeklerde karaciğer ağırlık artışı gözlenmiştir; genellikle hepatik sentrilobular hipertropi ile birlikte görülür. Tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüş gözlenmiştir. Sıçanlarda ve farelerde yürütülen karsinojenite çalışmalarında karaciğer tümörü insidansında artış gözlenmiştir. Bu hepatik bulgular hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile bağlantılıdır, bu etki Pirfenidon alan hastalarda

gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar ile ilişki olduğu düşünülmemektedir.

İnsan 2.403 mg/gün dozunun 37 katı olan 1.500 mg/kg/gün doz uygulanan dişi sıçanlarda uterus tümörlerinde istatistiksel olarak belirgin artış gözlenmiştir. Hastalık gelişme mekanizması ile ilgili çalışmaların sonuçlarına göre, uterus tümörlerinin görülmesi muhtemelen sıçanlardaki türe spesifik endokrin metabolizmasını içeren kronik dopamin-aracılı seks hormon dengesizliğinden dolayıdır, bu da insanlarda bulunmamaktadır.

Reprodüktif toksikoloji çalışmalarında, dişi veya erkek sıçan fertilitesinde veya yavruların postnatal gelişimi üzerinde advers etki görülmemiştir ve sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün) veya tavşanlarda (300 mg/kg/gün) teratojenite görülmemiştir. Hayvanlarda pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin plasental transferi, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıda birikmesi ile ortaya çıkar. Yüksek dozlarda (≥450 mg/kg/gün) sıçanlarda östrus döngüsünde uzama ve düzensiz döngülerin insidansında yükselme gözlenmiştir. Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün) sıçanlarda hamilelik süresinde uzama ve fötal yaşam şansında azalma gözlenmiştir. Emziren sıçanlardaki çalışmalar, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin süte atılımının, pirfenidonun ve/veya metabolitlerinin sütte birikmesi potansiyelleri olduğunu göstermiştir.

Pirfenidon standart testler grubunda mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiştir ve UV maruziyet altında test edildiğinde mutajenik değildir. UV maruziyet altında test edildiğinde Pirfenidon, Çin hamsterı akciğer hücresinde fotoklastojenik miktar tayininde pozitif çıkmıştır.

Oral yoldan pirfenidon verilen kobaylarda, UVA / UVB ışığına maruz bırakıldıklarında fototoksisite ve iritasyon geliştiği kaydedilmiştir. Güneş koruyucu uygulamasıyla fototoksisite lezyonlarının şiddeti minimize edilmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Kalsiyum karboksimetilselüloz Hidroksi propil selüloz-L (HPC-L) Kroskarmelloz sodyum

Sodyum stearil fumarat

Film kaplama materyali: Opadry KB Sarı 310A120019, Opadry KB Beyaz 310A180023 (Bileşimi: Macrogol (PEG) Polivinil alkol graft kopolimer, kaolin, sarı demir oksit, titanyum dioksit, 1-vinil-2-pirrolidin-vinil asetat kopolimer, sodyum lauril sülfat)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf tristar ultra PVC-PE-PVDC- Al Blister

180 film tabletlik blister ambalajlarda takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
MONTENIDON	8680835090128	20,712.10TL
PIRFA	8699543091853	22,131.04TL
PIRFECT	8699540090972	24,090.98TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.