PLAZOL 4 mg/5 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi
{ Zoledronik Asit Monohidrat }
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PLAZOL 4 mg/5 ml I.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Zoledronik asit monohidrat 4.264mg
(4.00mg Zoledronik asite eşdeğer)
Yardımcı maddeler
27.344mg
220mg
Sodyum sitrat dihidrat (24.0mg Sodyum sitrata eşdeğer)
Mannitol
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
İnfüzyon için konsantre çözelti.
5ml’lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/1]) tedavisinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi
Erişkinler ve yaşlılar
Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 ml a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 veya 4 haftada bir en az 15-30 dakika devam eden intravenöz infüzyon ile verilmelidir.
Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 İU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi
Erişkinler ve yaşlılar
Hiperkalsemide (albümin göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 ml a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 veya 4 haftada bir en az 15-30 dakika devam eden intravenöz infüzyon ile verilmelidir. PLAZOL uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.
Uygulama şekli:
PLAZOL hastalara sadece intravenöz bifosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.
PLAZOL, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.
Hastaların PLAZOL uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.
Düşük PLAZOL dozlarının hazırlanma talimatı
30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış PLAZOL dozajları önerilmektedir.
Azaltılmış dozlarda PLAZOL konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4,4 ml 3.5 miligramlık doz için
4.1 ml 3.3 miligramlık doz için
3.8 ml 3.0 miligramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir. Doz, en az 15-30 dakika devam eden intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda PLAZOL tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 p.mol/1 ya da < 4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:
Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda PLAZOL tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara PLAZOL verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/1 veya >3.0 mg/dl olan hastalar, PLAZOL ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika) Önerilen PLAZOL dozu
>60 | 4.0 mg |
50-60 | 3.5 mg; |
40-49 | 3.3 mg: |
30-39 | 3.0 mg: |
*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg1saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.
Pediyatrik popülasyon: PLAZOL’ün pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
4.6. Gebelik ve laktasyon
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalar PLAZOL uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Mannitol içerse de kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:
Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır.
Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Zoledronik asit, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyonörotik ödem
Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfuzyon
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parastezi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali
Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, göz yanması Çok seryrek: Üveit, episklerit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı
Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi
Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas krampları
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi
Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi
Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asit kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renal bozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Çene osteonekrozu:
Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür ve kanser hastalarıyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatları yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi,
kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Atriyalfibrilasyon:
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fıbrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51 ’inde) ve %0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fıbrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.
Akut faz reaksiyonu:
Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronik asit infıizyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda "grip benzeri" veya "doz sonrası" semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.
Atipik femur kırıkları:
Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafızer femur kırıkları (bifosfanatların sınıf etkisi).
Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi zoledronik asidin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiyle hipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylarda hipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.tick.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05 BA08
Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.
Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:
• In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.
• In vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki, anti-adezyon/invazyon aktivitesi.
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:
Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE’ler) açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile % 38’e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düsen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik asit grubunda plaseboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde %36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırık yakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.
NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile %30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.
En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564 zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg’ın, iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık önemli bir risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.
Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.
Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almak üzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE’lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) SRE’lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.
Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran%63.1 olmuştur.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları
Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.
Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88’dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/1’ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu göstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.
Emilim:
Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15-dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.
Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin <%10’una ve 24 saat sonra da <%l’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.
Dağılım:
Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonuna az oranda bağımlıdır.
Biyotransformasvon:
Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini in vitro inhibe etmez.
Eliminasvon:
Intravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/2d 0.24 ve tı/2B 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen tı/2r 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin artırılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.
Böbrek yetmezliği:
Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda zoledronik asit kullanımı önerilmez.
Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:
Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3’ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.
Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:
Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensi üzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite
Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.
Subkronik ve kronik toksisite
Zoledronik asit sıçanlara subkütan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkütan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.
Üreme toksisitesi
Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkütan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkütan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.
Mutajenite ve karsinojenik potansiyel
Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.
Lokal tolerans
Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Sodyum sitrat dihidrat Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte infüzyon torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, PLAZOL ile bir geçimsizlik saptanmamıştır.
Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, zoledronik asit konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.
Zoledronik asit konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.
6.3. Raf ömrü
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Flakonu 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
100 ml a/h %0.9 serum fizyolojik veya a/h %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilen PLAZOL çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir.
PLAZOL 4 mg/5 ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (lOOml a/h %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi) ile seyreltilir. lOOml a/h %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilen PLAZOL çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PLAZOL 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.
Flakon: Teflon kaplı kauçuk tıpalı ve flip offkapaklı, 7 mL tip I şeffaf cam flakon
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
![]() |
![]() |
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı | Barkodu | İlaç Fiyatı |
---|---|---|
ACLASTA | 8699504690019 | |
BONDREX | 8698622760338 | |
BONEDRO | 8699844760809 | 1,818.56TL |
BONZOLEN | 8697943690133 | 1,490.51TL |
CEMIX | 8680222691907 | 1,429.30TL |
Diğer Eşdeğer İlaçlar |
![]() |
Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır. |
![]() |
Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir. |
![]() |
Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır. |
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Platin Kimya Mümessillik ve Dış Tic.Ltd.Şti.
Satış Fiyatı | 1601.63 TL [ 22 Sep 2023 ] |
Önceki Satış Fiyatı | 1601.63 TL [ 15 Sep 2023 ] |
Original / Jenerik | Jenerik İlaç |
Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
Barkodu | 8699369070131 |
Etkin Madde | Zoledronik Asit Monohidrat |
ATC Kodu | M05BA08 |
Birim Miktar | 4+5 |
Birim Cinsi | MG/ML |
Ambalaj Miktarı | 1 |
Kas İskelet Sistemi > Kemik İlaçları > Zoledronik Asit |
Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. |
