PLOXAL-S 100 mg/20 ml IV inf. için konsantre çöz. içeren flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

  • •  Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke’s C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi,

  • •  Metastatik kolorektal kanserin tedavisi

  PLOXAL-S’in daha önce adjuvan kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombine kullanılması endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji:

    YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.

    PLOXAL-S, 0,2 mg/ml- 0,70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. 0,70 mg/ml, 85 mg/ m² PLOXAL-S dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.

    PLOXAL-S, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU) tedavi programları kullanılmıştır.

    Uygulama sıklığı ve süresi:

    Adjuvan tedavide önerilen PLOXAL-S, dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²’dir.

    Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz olarak 85 mg/m² ve üç haftada bir intravenöz 100-130 mg/m² olarak uygulanabilir.

    Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

    Uygulama şekli:

    PLOXAL-S ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla uygulanır.

    PLOXAL-S uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

    PLOXAL-S infüzyonu her zaman 5-fluorourasil (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

    Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir.

    PLOXAL-S kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5’lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara okzaliplatin uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

    Hafif ila orta şiddette böbrek olan hastalarda önerilen PLOXAL dozu 85 mg/m²’dir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtaki bozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.

    Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

    Geriatrik popülasyon:

    PLOXAL-S 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      - Etkin madde okzaliplatine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar,

    • - Emzirenler,

    • - İlk küre başlanmadan önce, (nötrofil sayısı <2x109/L ve/veya trombosit sayısı <100x109/L olan) kemik iliği baskılanması olan hastalar,

    • - İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalar,

    • - Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi <30 mL/dk) (bkz. bölüm 5.2)

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

      Böbrek yetmezliği olan hastalar

      Hafif ila orta şiddette böbrek hasarı olan hastalar özel takip altında tutulmalı ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

      Aşırı duyarlılık reaksiyonları

      Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir. PLOXAL-S’e karşı anafilaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda PLOXAL-S uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.3). Bazen ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.

      PLOXAL-S’in damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

      Nörolojik semptomlar

      Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında PLOXAL-S’in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene her bir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.

      2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki PLOXAL-S infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve PLOXAL-S uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.

      Periferal nöropati

      Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, dizestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu PLOXAL-S doz ayarlamasının yapılması önerilir:

      • • Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki PLOXAL-S dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²’den 65 mg/m²’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²’den 75 mg/m²’ye düşürülmelidir.

      • • Parestezi, fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki PLOXAL-S dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m²’den 65 mg/m²’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²’den 75 mg/m²’ye düşürülmelidir.

      • • Parestezi, fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, PLOXAL-S kesilmelidir.

      • • PLOXAL-S tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

      Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

      Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

      Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları, başağrısı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilen görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm 4.8) RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır.

      Bulantı, kusma, diyare, dehidrasyon ve hematolojik bozukluklar

      Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar.

      Özellikle PLOXAL-S 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.

      Okzaliplatin tedavisi ile birlikte fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi vakaları raporlanmıştır. İntestinal iskemi durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

      Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1,5x109/L veya trombositler <50x109/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki her bir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil sepsis, nötropenik sepsis ve septik şok raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylardan biri meydana gelirse, okzaliplatin tedavisi kesilmelidir.

      Hastalara, PLOXAL-S ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı >1,5x109/L olana kadar ertelenmelidir.

      PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir.

      Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1,0x109/L), febril nötropeni (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelendirilmiş enfeksiyon olmaksızın, mutlak nötrofil sayısı < 1,0 x 109/l olan, nedeni bilinmeyen ateş, tek bir > 38,3 °C’lik ateş veya bir saatten uzun süren > 38 °C ateş) ya da 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x109/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra PLOXAL-S dozu da metastaz tedavisinde 85 mg/m²’den 65 mg/m²’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²’den 75 mg/m²’ye düşürülmelidir.

      Solunum bozuklukları

      Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar PLOXAL-S kesilmelidir.

      Kan bozuklukları

      Hemolitik üremik sendrom (HUS) yaşamı tehdit eden bir yan etkidir (sıklığı bilinmiyor). Okzaliplatin, hemoglobinde ani düşme ile birlikte trombositopeni ya da serum bilirubin, kreatinin, kan üre nitrojeni ya da LDH değerlerinde yükselme gibi mikroanjiyopatik hemolitik anemi kanıtının ilk belirtileri ortaya çıktığında kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra renal yetmezlik geri dönüşlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

      Okzaliplatin tedavisi ile ilişkili olarak fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) raporlanmıştır. Eğer DIK mevcutsa, okzaliplatin tedavisi keslimeli ve uygun tedavi uygulanmaya başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). DIK ile bağlantılı enfeksiyon, sepsis ve benzeri durumu olan hastalar özel olarak izlenmesi gereklidir.

      QT uzaması

      QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Okzaliplatin uygulaması öncesinde ve sonrasında QT aralığı düzenli olarak yakından takip edilmelidir. QT uzaması hikayesi olan, QT uzaması predispozisyonu bulunan, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar kullanmakta olan ve hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları bulunan hastaların özel olarak izlenmesi gerekir.

      Rabdomiyoliz

      Okzaliplatin ile tedavi edilen hastalarda fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz raporlanmıştır. Güçsüzlük, ateş veya koyu idrar ile birlikte kas ağrısı ve şişmesi durumunda okzaliplatin tedavisi kesilmelidir. Eğer rabdomiyoliz teyit edilirse, uygun önlemler alınmalıdır. Okzaliplatin ile eş zamanlı olarak rabdomiyoliz ile ilişkili ilaçlar uygulanıyorsa özel olarak izlenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

      Gastrointestinal ülser/Gastrointestinal ülser kanaması ve perforasyon

      Okzaliplatin tedavisi gastrointestinal ülsere ve fatal olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon gibi potansiyel komplikasyonlara neden olabilir. Gastrointestinal ülser durumunda, okzaliplatin tedavisi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

      Karaciğer bozuklukları

      Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.

      Gebelik

      Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm 4.6.

      Fertilite

      Klinik öncesi çalışmalarda PLOXAL-S ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla PLOXAL-S ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve PLOXAL-S geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahip olabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

      Kadınlar PLOXAL-S ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm 4.6).

      PLOXAL-S ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

      Laboratuar testleri

      PLOXAL-S tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir.

      Diğer uyarılar

      Okzaliplatin intraperitonal olarak uygulanırsa (endikasyon dışı uygulama yolu) peritonal kanama meydana gelebilir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

        Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, PLOXAL-S’in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klirensini azaltabilir. Bununla birlikte bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur.

        Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

        in-vitro, plazma proteinlerine PLOXAL-S bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.

        5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

        • 2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce 85 mg/m²’lik tek bir PLOXAL-S dozu verilen hastalarda, 5-FU’e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.

        • 3  haftada bir, 130 mg/m²’lik PLOXAL-S dozu verilen hastalarda, 5-FU plazma konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

        Okzaliplatin QT aralık uzamasına neden olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Bu tür ilaçlar ile kombinasyon durumda, QT aralığı yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Okzaliplatin rabdomiyoliz ile ilişkili olabilecek diğer ilaçlar ile eş zamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4).

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        Pediyatrik popülasyon

        Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye

          Gebelik kategorisi: D.

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, PLOXAL-S ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır.

          Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

          Gebelik dönemi

          Bugüne kadar gebe kadınlarda PLOXAL-S kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda PLOXAL-S kullanılmamalıdır. PLOXAL-S kullanımı ancak fetüse yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

          Laktasyon dönemi

          PLOXAL-S’in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. PLOXAL-S’in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/ toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PLOXAL-S emzirme döneminde kontrendikedir.

          Üreme yeteneği/Fertilite

          Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3) PLOXAL-S’in anti-fertilite etkisi olabilir (bkz. bölüm 4.4). Erkek hastalara sperm koruma ile ilgili danışmalık verilmelidir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            PLOXAL-S’in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan PLOXAL-S tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü) araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Güvenlilik profili özeti

              Okzaliplatin ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.

              Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (okzaliplatin + 5FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.

              Advers olayların tablo halinde listesi

              Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

              MedDRA Organ sistem sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Enfeksiyon	Rinit Üst solunum yolu enfeksiyonu Nötropenik sepsis	Sepsis+
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Anemi Nötropeni Trombositopen i Lökopeni Lenfopeni	Febril nötropeni		Otoimmün trombositopeni Hemolitik anemi
              Bağışıklık sistemi hastalıkları*	Alerji/alerjik reaksiyon++
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları*	Anoreksi Hiperglisemi Hipokalemi Hipernatremi	Dehidrasyon Hipokalsemi	Metabolik asidoz
              Psikiyatrik hastalıklar		Depresyon İnsomni	Sinirlilik
              Sinir sistemi hastalıkları*	Periferik duyusal nöropati, Duyusal bozukluk Disguzi Baş ağrısı	Baş dönmesi Motor nörit Menenjizm		Disartri Geri dönüşlü posterior lökoansefalopati sendromu (RPLS ya da PRES) (Bkz.

              				Bölüm 4.4)
              Göz hastalıkları		Konjunktivit Görme bozuklukları		Görme keskinliğinde geçici azalma Görme alanı bozuklukları Optik nörit Geçici görme kaybı, tedavi kesilmesi ardından geri dönüşlü
              Kulak ve iç kulak hastalıkları			Ototoksisite	Sağırlık
              Vasküler hastalıklar		Hemoraji Al basması Derin ven trombozu Hipertansiyon
              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne Öksürük Epistaksis	Hıçkırık Pulmoner emboli		İnterstisyel akciğer hastalığı, bazen ölümcül Pulmoner fibroz**
              Gastrointestinal hastalıklar*	Bulantı Diyare Kusma Stomatit/ mukozit Abdominal ağrı Konstipasyon	Dispepsi Gastroözofageal reflü Gastrointestinal hemoraji Rektal hemoraji	İleus İntestinal obstrüksiyon	Clostridium difficile diyaresi dahil kolit Pankreatit
              Deri ve derialtı doku hastalıkları	Deri bozukluğu Alopesi	Deride soyulma (el ve ayak sendromu), Eritematöz döküntü Döküntü Hiperhidroz Tırnak bozukluğu
              Kas-iskelet	Sırt ağrısı	Artralji

              bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Kemik ağrısı
              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Hematüri Disüri Sık ve anormal miksiyon
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk Ateş+++ Asteni Ağrı Enjeksiyon yeri reaksiyonu+++ +
              Araştırmalar	Hepatik enzim artışı Kanda alkalin fosfataz artışı Kanda bilirubin artışı Kanda laktat dehidrogenaz artışı Vücut ağırlığı artışı (adjuvan tedavide)	Kanda kreatinin artışı Vücut ağırlığında azalma (metastatik tedavide)

              *Bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm

              ** Bkz. Bölüm 4.4

              + Fatal sonlanım dahil yaygın nötropenik sepsis

              ++ Çoğunlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi çok yaygın alerjik reaksiyonlar. Bronkospazm anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafilaktik şok da dahil yaygın anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar

              +++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen çok yaygın ateş, titreme (tremor)

              ++++ Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde uygulanırken damar dışına çıktığında ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilen lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

              Seçilmiş advers olayların tanımlanması

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

              İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik Tedavi			Adjuvan Tedavi
              	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece
              Anemi	82,2		<1	75,6	0,7	0,1
              Nötropeni	71,4			78,9	28,8	12,3
              Trombositopeni	71,6		<1	77,4	1,5	0,2
              Febril nötropeni	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

              Seyrek (>1/10000, <1/1000)

              Fatal sonlanımlar dahil dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) (Bkz. Bölüm 4.4).

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Hemolitik üremik sendrom

              Otoimmün pansitopeni

              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

              Hastaya göre insidans (%)

              İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik tedavi Bütün dereceler	Adjuvan tedavi Bütün dereceler
              Sepsis (nötropenik sepsis dahil)	1,5	1,7

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen Septik şok (fatal sonlanımlar dahil)

              Bağışıklık sistemi hastalıkları

              Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

              İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik Tedavi			Adjuvan Tedavi
              	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece
              Alerjik reaksiyonlar/Alerji	9,1		<1	10,3	2,3	0,6

              Sinir sistemi hastalıkları

              Okzaliplatin’in doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların %95’ine varan oranlarda görülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır.

              Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

              İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m²’lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m²’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20’dir.

              Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların %87’sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2,3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0,5) görülmüştür.

              Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde de tekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2’sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya da hipoksi yok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da hırıltılı solunum yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir; bu olgularda antihistaminikler ve bronkodilatörler uygulanmakla birlikte tedavi uygulanmadığında bile semptomlar hızla geri dönmektedir. İnfüzyon süresinin uzatılması bu sendromun insidansının azalmasına yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Seyrek olarak gözlenen diğer semptomlar çene spazmı/ kas spazmı/ istemsiz kas kontraksiyonları/ kas seyirmesi/ miyoklonus, koordinasyon bozukluğu/yürüme bozukluğu/ ataksi/ denge bozukluğu, boğaz ya da göğüste sıkışma/rahatsızlık/ağrıyı içerir. Ek olarak, kranial sinir disfonksiyonları yukarıdaki olaylarla ve pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlarla ilişkili olabilir.

              Okzaliplatin tedavisi sırasında dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir.

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Konvülsiyon

              Kardiyak hastalıklar

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen:

              QT uzaması fatal olabilen Torsade de Pointes dahil ventriküler artimilerin riskinde artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4)

              Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Laringospazm

              Gastrointestinal hastalıklar

              Hastaya (%) ve dereceye göre insidans

              İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA	Metastatik Tedavi			Adjuvan Tedavi
              	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece	Bütün dereceler	3. Derece	4. Derece
              Bulantı	69,9		<1	73,7	4,8	0,3
              Diyare	60,8			56,3	8,3	2,5
              Kusma	49,0			47,2	5,3	0,5
              Mukozit/Stomatit	39,9		<1	42,1	2,8	0,1

              Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir.

              Özellikle okzaliplatin 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Fatal sonlanımlar dahil intestinal iskemi (Bkz. Bölüm 4.4).

              Fatal olabilen gastrointestinal ülser ve perforasyon (Bkz. Bölüm 4.4).

              Hepatobiliyer hastalıklar

              Çok seyrek -

              Karaciğerin veno-oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Klinik belirtiler portal hipertansiyon ve/veya transaminaz artışı olabilir.

              Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Fatal sonlanımlar dahil rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Çok seyrek

              Akut tübüler nekrozis, akut interstisyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği.

              Deri ve derialtı doku hastalıkları

              Pazarlama sonrası deneyimde sıklığı bilinmeyen

              Aşırı duyarlılık vasküliti.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                PLOXAL-S’in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

                • Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

                  Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.