PLOXAL-S 50 mg 5 mg/10 ml 1 IV inf. için kon.çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L01XA03

Farmakoterapötik grubu: Sitostatikler (Antineoplastik ve immünomodülatör ilaçlar)

PLOXAL-S berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan ("DACH") ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2)-[fi^,2^J-Siklohekzan-1,2-diamin-kN’][etanedioato (2-)-kO\ kO2]platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte biyotransformasyona uğramış sulu okzaliplatin ürünlerinin DNA ile etkileştiği ve inter / intranstrand çapraz bağlar oluşturarak DNA sentezini bozduğu ve bu şekilde sitostatik ve antitümör etkilere yol açtığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

Okaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo çalışmalarda kolon kanserine karşı okzaliplatinin antitümör aktivitesi gösterilmiştir.

Sisplatine karşı dirençli çeşitli modellerde okzaliplatin in vitro ve in vivo aktivite gösterir. 5-fluorourosil ile kombine kullanımda hem in vitro hem in vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir .

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asilde (5-FU/FA) kombinasyon halinde PLOXAL-S’in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m ) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir.

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11)+5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU, N=275), ya tek ilaç olarak PLOXAL-S’e (N=275) ya da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) PLOXAL-S kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre

(İKS)

*UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla PLOXAL-S ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür. (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, PLOXAL-S grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre II/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (2/C=228/675)] ya da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*
_

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (zarar oranı= 0.90).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Okzaliplatin, kimyasal yapısında platin içeren antineoplastik bir ilaçtır. Suda az çözünür. Metanolde çok az çözünür ve etanol ve asetonda çözünmez.

Emilim:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltrattaki farmakokinetiğine bakıldığında bu değerler şu şekildedir:

• 2 2

iki haftada bir 85 mg/m ya da üç haftada bir 130 mg/m ’lik çoklu

PLOXAL-S dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik

parametre tahminlerinin özeti

2

Ortalama EAA0-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m2) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, Vss, KI ve KI R0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir. C son, C maks, EAA, EAA 0-48, Vss ve KI değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

tı/2 a, tı/2p ve tı/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik okzaliplatin infüzyonundan sonra sistemik dolaşımda platinin yaklaşık

%15’i mevcuttur. Yaklaşık %85’i dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere

ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum

albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 22 85 mg/m ’lik veya 3 haftada bir 130 mg/m ’lik uygulamayı takiben plazma

ultrafiltratında hiçbir birikim gözlenmemiştir ve bu matrisde kararlı duruma

birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle

düşüktür.

Biyotransformasyon:

Okzaliplatin hızla enzimatik olmayan bir şekilde biyotransformasyona uğrar. Sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

Hastalarda geniş çaplı biyotransformasyona uğrar. 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş ilaç tespit edilemez. Monokloro-,

dikloro- ve diaqua-DACH (diaminosiklohekzan) platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, genel olarak idrarla atılır. Klirensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5. günde, toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda, %3’ten azı feçesde gözlenmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratı için C maks, EAA, EAA o-48 değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, PLOXAL-S’e bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na+ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

PLOXAL-S memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, PLOXAL-S olası bir karsinojen sayılmaktadır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.