5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik

ilaçlar, Ksantinler

ATC kodu: R03DA04

Teofilin, bronşlardaki ve pulmoner kan damarlarındaki düz kasları doğrudan gevşeten bir bronkodilatatör ve düz kas gevşeticisidir. Merkezi sinir sistemini uyararak diürezi ve gastrik asit sekresyonunu artırır, alt özofagus sfinkterinin basıncını düşürür ve uterus kontraksiyonlarını baskılar. Teofilin aynı zamanda solunum sistemini merkezi olarak uyarır.

Teofilinin etkisi, fosfodiesterazı inhibe ederek hücre içi siklik AMP düzeylerini artırmasına veböylece düz kasları gevşetmesine bağlıdır. Ancak preparatın terapötik düzeylerinde, bu etki ihmal edilebilir düzeydedir. Preparatın terapötik düzeylerinde oluşan diğer etkiler aşağıdaki gibidir:

Ekstraselüler adenozinin inhibisyonu (bronkokonstriksiyona neden olur) temel etki mekanizmasını oluşturur. Endojen katekolaminlerin stimülasyonu, etki mekanizmasında belirleyici değildir. Prostaglandinlere (PGEve PGF) karşı antagonist etkisi, intraselüler kalsiyumun mobilizasyonu üzerinde doğrudan etkilidir ve düz kas gevşemesiyle ve havayolları üzerinde beta-adrenerjik agonist etkiyle sonuçlanır. Invivo olarak ulaşılabilenden yüksek konsantrasyonlarda, mast hücrelerinden histamin salgılanmasını da inhibe eder. In vitro çalışmalarda, adenilsiklazı uyararak hücre içi siklik AMP düzeylerini yükselten betaagonistler (isoproterenol) ile teofilinin sinerjik etkili oldukları gösterilmiş olmasına rağmen, hastalarda yapılan çalışmalarda bu türden bir etki gösterilememiştir. Teofilin ile betaagonistlerin in vivo

olarak artırıcı etkilerinin bulunup bulunmadığının belirlenmesi için daha fazla çalışmaya gerek vardır. Teofilinin kronik kullanımına bağlı olarak tolerans gelişmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

POLTEOFİLİN intravenöz uygulama için geliştirilmiş bir ürün olduğundan bu bölümle ilgili birbilgi bulunmamaktadır.

Dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon:

Teofilin, %85 – 90 oranında karaciğerde biyotransformasyona uğrar ve 1,3-dimetil ürik asit,3- metilksantin ve 1-metil ürik asit'e çevrilir. 3-metilksantin, teofilinin konsantrasyonunun yaklaşık olarak %25'i kadar bir konsantrasyonda birikir.

Atılım böbrekler yoluyla gerçekleşir. Preparatın %15'ten daha azı değişmeden atılır. Atılım kinetiği değişkendir; plazma atılım yarı ömrü sigara içmeyen yetişkinlerde 3 – 15 saat, sigara içen yetişkinlerde (günde 1 – 2 paket) 4 – 5 saat, çocuklarda 1 – 9 saat, prematür yeni doğanlarda

20 – 30 saattir. Yenidoğanda, teofilinin bir bölümü kafeine metabolize olur. Prematür yenidoğanda, teofilinin %50'si değişmeden atılır ve kafein metaboliti birikebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Sigara kullanımına bağlı olarak teofilin klerensindeki artış, olasılıkla ilaçları metabolize eden enzimlerin uyarılmasına bağlıdır. Bu durum sigara bırakıldıktan sonra hemen normale dönmez. Sigaranın, teofilinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin normale dönmesi için 3 ay ile 2 yıl arasında bir sürenin geçmesi gerekir.

Konjestif kalp yetmezliğinde, alkolizmde, karaciğer işlevlerinin azaldığı durumlarda, solunum yolu enfeksiyonlarında ve simetidin kullanan ya da troleandomisin, eritromisin ve klindamisin gibi antibiyotik tedavisindeki hastalarda yarılanma süresi uzar. Uzun süren yüksek ateş durumunda, teofilinin vücuttan atılım hızı yavaşlayabilir. Böbrek yetmezliğinde, toplam klerensi görece etkilenmemektedir.

Teofilinin 6 aylıktan büyük çocuklardaki ortalama klerensi 1.45 ± 0.58 mL/kg/dakika, yarılanma süresi ise ortalama 3.7 ± 1.1 saattir.

Komplikasyon gelişmemiş astımı olan ve sigara kullanmayan erişkinlerdeki ortalama klerensi0.65 ± 0.19 mL/kg/dakika, yarılanma süresi ise ortalama 8.7 ± 2.2 saattir.

Yenidoğan bebeklerde, teofilinin vücuttan temizlenmesi ileri derecede yavaş olmaktadır. Yarılanma süresi 24 saate uzayabilir. Bu durum, bebek 3-6 aylık olana kadar devam eder.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlarda (sırasıyla 30-150 mg/kg ve 5-75 mg/kg oral dozlarda) uzun dönemli karsinojenite çalışmaları yapılmış olup sonuçları beklenmektedir.

Teofilinin genotoksisitesi in vivo olarak Amessalmonella ve in vitro olarak sitogenetik, mikronükleus ve Çin kobay over testleriyle araştırılmış ve genotoksik etkisi görülmemiştir.

14 haftalık bir üreme çalışmasında, B6C3F1 fare çiftlerine 120, 270 ve 500 mg/kg dozlarında (mg/m² bazında insan dozlarının yaklaşık 1 ile 3 katı dozlar) oral yoldan uygulanan teofilin, bir defada doğurulan canlı yavru sayısında azalmalar, fertil çift başına ortalama doğum sayısında azalmalar ve orta-yüksek dozlarda canlı doğan yavruların oranında azalmalar yanında yüksek dozlarda gebelik süresinde artışlarla kanıtlanmış olarak fertiliteyi etkilemiştir.

13 haftalık bir toksisite çalışmasında teofilin F344 sıçanları ile B6C3F1 farelerine 40-300 mg/kg oral dozlarda (mg/m² bazında insan dozlarının yaklaşık 2 katı dozlar) uygulanmıştır. Yüksek dozda her iki türde de testiküler ağırlıkta azalma dahil sistemik toksisite gözlenmiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.