4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Polimiksin B sülfat, Pseudomonas aeruginosa'nın duyarlı suşlarının neden olduğu idrar yolları, meninksler ve kan dolaşımı enfeksiyonlarının tedavisinde tercih edilen bir ilaçtır. Pseudomonas aeruginosa'nın duyarlı suşlarının neden olduğu göz enfeksiyonlarının tedavisinde topikal ve subkonjonktival olarak da kullanılabilir. Potansiyel olarak daha az toksik olan ilaçlar, etkisiz veya kontrendike olduğunda aşağıdaki organizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonlarda endike olabilir:

Escherichia coli, özellikle idrar yolu enfeksiyonu.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Paranteral

Yetişkin ve çocuklar (2 yaşından büyük):

İntravenöz uygulama:

Normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde doz 15.000-25.000 I.U./kg/gün'dür. İnfüzyon her 12 saatte bir verilebilir, ancak toplam günlük doz 25.000 I.U./kg/gün'ü geçmemelidir.

İntramüsküler uygulama:

Enjeksiyon yerinde şiddetli ağrı oluştuğundan rutin olarak intramüsküler kullanım özellikle bebek ve çocuklarda önerilmez.

Dozaj 25.000-30.000 I.U./kg/gün'dür. Doz bölünebilir ve 4 ya da 6 saat arayla verilebilir.

İntratekal uygulama:

3-4 gün boyunca, günde bir defa olmak üzere 50.000 I.U.'dır. Sonra beyin omurilik sıvısı kültürü negatif ve şeker içeriği normale döndükten sonra en az 2 hafta boyunca birer gün arayla 50.000 I.U.'dır.

MENENJİYAL HASTALIK ENFEKSİYONUNDA, POLYNAT'IN SADECE İNTRATEKAL YOL İLE UYGULANMASI GEREKİR.

Oftalmik uygulama:

Gözdeki P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi için, yüzde 0,1 ila yüzde 0,25'lik bir konsantrasyon (mL başına 10.000 ila 25.000 birim), saatte 1 ila 3 damla uygulanır ve yanıta göre aralıklar artırılır.

Kornea ve konjonktivanın P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi için dozaj 100.000 I.U./gün'dür.

Not: 25.000 I.U./kg/gün üzerindeki toplam sistemik uygulamadan ve oftalmik damlatmadan kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

POLYNAT, intravenöz, intramüsküler, intratekal ve oftalmik olarak kullanılır. Güvenli kullanım için parenteral çözeltiler buzdolabında saklanmalıdır ve kullanılmayan kısım 72 saat sonra atılmalıdır.

Çözeltilerin hazırlanması:

İntravenöz:

Bir flakon içeriği (500.000 I.U. polimiksin B), yaklaşık olarak 1000-1667 I.U./mL'lik çözelti elde etmek için 300-500 mL % 5 dekstroz ile çözülür.

POLYNAT'ın i.v. yoldan infüzyonu genellikle 60-90 dakikalık bir sürede uygulanır. İnfüzyon süresi 30 dakikadan daha kısa olmamalıdır. Nöromüsküler blokaj riski nedeniyle, hızlı i.v. enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır.

İntramüsküler:

500.000 I.U. polimiksin B yaklaşık 250.000 I.U./mL'lik çözelti elde etmek için 2 mL steril enjeksiyonluk suda veya % 0,9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinde veya % 1 prokain hidroklorür enjeksiyonluk çözeltisinde çözülür.

İ.M. enjeksiyonlar gluteal kasın üst dış kadranına derinden uygulanmalıdır ve enjeksiyon bölgeleri değiştirilmelidir.

İntratekal:

İntratekal uygulama için, bir flakon içeriği 10 mL % 0,9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile çözülür. Böylece konsantrasyonu 50.000 I.U./mL olan çözelti elde edilir.

Prokain hidroklorür çözeltisi POLYNAT'ın intratekal enjeksiyonlarının hazırlanması için kullanılmamalıdır.

İntratekal: P. aeruginosa kaynaklı menenjit için tedavi seçeneği.

Oftalmik:

500.000 I.U. polimiksin B yaklaşık 10.000 ile 25.000 IU/mL'lik çözelti elde etmek için 20 ile 50 mL steril enjeksiyonluk su veya sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinde çözülür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yoktur.

Böbrek yetmezliği:

İntravenöz:

Normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde 15.000–25.000 I.U./kg/gün olan doz, böbrek yetmezliği olan bireyler için 15.000 I.U./kg'dan daha düşük olmalıdır.

İntramüsküler:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj (25.000–30.000 I.U./kg/gün) azaltılmalıdır.

Serum polimiksin B dozu kontrol edilmelidir i.v. veya i.m. dozu istenilen serum konsantrasyonunu korumak için ayarlanmalıdır.

Kreatinin klerensi 30-80 mL/dakika olan hastalara, tedavinin ilk günü 2,5 mg/kg POLYNAT

i.v. yükleme dozu verilmelidir. Sonra günde 1-1,5 mg/kg doz verilmelidir. Kreatinin klerensi

Alternatif olarak, kreatinin klerensi 20 mL/dakikadan fazla olan hastalara normal günlük dozun % 75-100'ü bölünmüş 2 doz halinde 12 saatte bir uygulanabilir. Kreatinin klerensi 5-20 mL/dakika olan hastalara günlük dozun % 50'si bölünmüş 2 doz halinde her 12 saatte bir uygulanabilir. Kreatinin klerensi 5 mL/dakikadan az olan hastalara ise normal günlük dozun

% 30'u her 12-18 saatte bir uygulanabilir.

Pediyatrik popülasyon:

İntravenöz:

Normal böbrek fonksiyonu olan bebeklerde yan etkileri olmadan 40.000 I.U./kg/gün olarak kullanılır.

İntramüsküler:

Özellikle bebek ve çocuklarda enjeksiyon yerinde şiddetli ağrı oluştuğundan rutin olarak intramüsküler kullanım önerilmez. Normal böbrek fonksiyonu olan bebeklerde yan etkileri olmadan 40.000 I.U./kg/gün olarak kullanılır.

Not: 45.000 I.U./kg/gün gibi yüksek dozlar, Pseudomonas aeruginosa'nın neden olduğu sepsiste prematüre ve yenidoğan bebeklerde sınırlı klinik çalışmalarda kullanılmıştır.

İntratekal:

2 yaşın üzerindeki çocuklarda:

3-4 gün boyunca 50.000 I.U.'dır. Beyin omurilik sıvısı kültürü negatif ve şeker içeriği normale döndükten sonra en az 2 hafta boyunca birer gün arayla kez 50.000 I.U.'dır.

2 yaşın altındaki çocuklarda:

Doz 3-4 gün boyunca günde bir defa olmak üzere 20.000 I.U. veya birer gün arayla 25.000 I.U.'dır. Beyin omurilik sıvısı kültürü negatif ve şeker içeriği normale döndükten sonra en az 2 hafta boyunca birer gün arayla 25.000 I.U. olarak devam edilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları yetersiz olabilir, bu nedenle böbrek fonksiyonları, tedaviden önce ve tedavi sırasında düzenli olarak kontrol edilmeli ve doz ayarı yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ilaç polimiksinlere karşı hipersensitivite reaksiyonu hikayesi olan kişilerde ve myastenia gravisli hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

POLYNAT, intramüsküler ve/veya intratekal verildiğinde denetim sağlamak adına bir doktor tarafından sadece yatan hastalara verilmelidir.

Böbrek fonksiyonları dikkatlice belirlenmeli ve böbrek hasarı ve üre tutulumu olan hastalarda doz azaltılmalıdır. Polimiksin B sülfat nedeniyle nefrotoksisitesi olan hastalar genellikle albüminüri, idrarda hücre görülmesi ve azotemi gösterir. İdrara az çıkma, yükselen kan üre azotu (BUN) bu ilaç ile tedaviyi kesmenin nedenleridir. Nörotoksik reaksiyonlar, irritabilite, sinirlilik, zayıflık, uyuşukluk, ataksi, perioral parestezi, ekstremitelerde uyuşma, görme bulanıklığı ile ortaya çıkabilir. Bu genellikle böbrek fonksiyon bozukluğu ve/veya nefrotoksisitesi olan hastalarda bulunan yüksek serum seviyeleri ile ilişkilidir.

POLYNAT özellikle anestezi ve/veya kas gevşeticilerden sonra verildiğinde nörotoksisitesi nöromüsküler blokajdan solunum felcine sebep olabilir. POLYNAT ile (özellikle basitrasin, streptomisin, neomisin, kanamisin, gentamisin, tobramisin, amikasin, sefaloridin, paromomisin, viomisin ve kolistin) diğer nörotoksik ve/veya nefrotoksik ilaçların eş zamanlı veya ardışık kullanımından kaçınılmalıdır.

Polimiksin B'nin kanıtlanmış ya da kuvvetle şüpheli bakteriyel enfeksiyon olmaksızın kullanılmasının ya da profilaktik kullanımının hastalarda yarar sağlaması muhtemel değildir ve ilaca dirençli bakterilerin gelişme riskini artırır.

Bazal böbrek fonksiyonu parenteral tedavi sırasında ilacın böbrek fonksiyonu ve kan seviyelerinin sık olarak izlenmesi ile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi, bu ilacın kullanımı mantar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine neden olabilir.

Süperenfeksiyon oluşursa uygun tedaviye başlanmalıdır.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD), hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımı ile bildirilmiştir ve şiddeti hafif diyareden ölümcül kolite kadar değişebilir. Antibakteriyel ajanlarla tedavi C. difficile'nin çoğalmasına yol açan, kolonun normal florasını değiştirir.

C. difficile, CDİD gelişimine katkıda bulunan A ve B toksinlerini üretir. C. difficile suşlarının ürettiği hipertoksin, morbidite ve mortalite artışına neden olur. Bu enfeksiyonlar antimikrobiyal tedaviye dirençli olabilir ve kolektomi gerekebilir. CDİD, antibiyotik kullanımından sonra diyare olan tüm hastalarda göz önüne alınmalıdır. CDİD'ın antibakteriyel ajanların verilmesinden sonra iki ay içinde meydana geldiği bildirildiğinden dikkatli tıbbi geçmiş gereklidir.

Eğer CDİD'den şüpheleniliyorsa veya doğrulanırsa, direkt C. difficile'ye yönelik olmayan antibiyotik kullanımı kesilmelidir. Klinik olarak belirtildiği gibi uygun sıvı ve elektrolit uygulamasına, protein takviyesi C. difficile için antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirme başlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ve nörotoksik ilaçlar:

Nefrotoksik ve nörotoksik etkiler aditif olabileceği için POLYNAT ile diğer nörotoksik ve/veya nefrotoksik ilaçların, özellikle aminoglikozitlerin (amikasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, paromomisin, streptomisin, tobramisin) basitrasin, kolistimetat/kolistinin, viyomisin, sefalotinin ve sefaloridinin eş zamanlı ya da ardışık kullanımından kaçınılmalıdır.

Antienfektifler:

Karbapenem: Gram negatif bakterilere karşı polimiksin B ve karbapenemlerin kombinasyonunu inceleyen in vitro çalışmaların klinik önemi belirsizdir.

Rifampin: Gram negatif bakterilere karşı polimiksin B ve rifampinin kombinasyonunu inceleyen in vitro çalışmaların klinik önemi belirsizdir.

Diğer antienfektifler:

Polimiksin B ve diğer antienfektif ajanlar ile (tetrasiklin, kloroamfenikol, eritromisin, sülfonamid) sinerjistik antibakteriyel etki bildirilmemiştir.

Gram negatif bakterilere karşı polimiksin B ve azitromisinin kombinasyonunu inceleyen in vitro çalışmaların klinik önemi belirsizdir.

Solunum depresyonu tetikleyebilen bir kürariform kas gevşetici ve diğer nörotoksik ilaçların (eter, tubokürarin, süksinilkolin, gallamin, dekametonyum ve sodyum sitrat) eş zamanlı kullanımından kaçınılması gerekir. Solunum felci belirtileri görülürse, gerektiğinde solunum desteği verilmelidir ve ilaç kesilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri olmadığı için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar bu ilacı kullandıkları dönemde etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Polimiksin B'nin hamile kadınlardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişme üzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler vermiştir. Gerekli olmadıkça POLYNAT gebelikte kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). POLYNAT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Polimiksin B sülfatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Polimiksin B sülfatın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin ya da POLYNAT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına veya tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar

verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve POLYNAT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/fertilite üzerine etkileri ile ilgili bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

POLYNAT kullanımı süresince araç ve makine kullanılmamalıdır. Çünkü gelip geçici nörolojik rahatsızlıklar görülebilir. Bunlar baş dönmesi ve uyuşukluktur. Dozun azaltılması semptomları bastırılabilir. Tedavinin sonlandırılmasına gerek yoktur fakat bazı hastaların yakından izlenmesi gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Yüzde kızarma, ataksiye kadar ilerleyen baş dönmesi, uyuşukluk, periferal parestezi, eş zamanlı kürariform kas gevşetici, diğer nörotoksik ilaçlar kullanımı veya yanlışlıkla doz aşımı nedeniyle apne ve intratekal uygulama ile menenjiyal irritasyon bulguları (örneğin ateş, baş ağrısı, ense sertliği ve beyin omurilik sıvısında artmış hücre sayısı ve protein).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, döküntü, intramüsküler enjeksiyon bölgesinde şiddetli ağrı, intravenöz enjeksiyon bölgesinde tromboflebit.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Albuminüri, silendirüri, azotemi, dozaj artırmadan kan seviyelerinin artması.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili polimiksin kaynaklı toksisite bildirilmiştir. Polimiksinin doz aşımı, apne, kas zayıflığı, vertigo, geçici yüz parestezisi, konuşma bozukluğu, vazomotor instabilite, görme bozukluğu, konfüzyon, psikoz ve olası solunum durmasına yol açan nöromusküler blokaja sebep olabilir. Doz aşımı, azalmış idrar çıkışı ile karakterize olan böbrek yetmezliğine ve artan BUN ve kreatin serum konsantrasyonlarına da neden olabilir.

Polimiksin B sülfat doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Polimiksin B sülfatın doz aşımı durumunda ilaç durdurulmalı ve semptomatik tedavi başlanmalıdır.

İ.V uygulanan mannitol ile hızlı diürez, ilacın renal klerensini artırmak için ve böylece serum ilaç düzeylerini düşürmek için yardımcı olabilir. Hemodiyaliz veya periton diyalizi böbrek komplikasyonları yönetmek için yardımcı olabilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.