3.   FARMASÖTİK FORMU

Gastro-rezistan tablet

Sarı renkli, bir yüzünde ‘P100' baskılı, kapsül şeklinde bikonveks gastro-rezistan tabletlerdir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POSAGİL gastro-rezistan tablet yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1) :

İnvazif asperjiloz

POSAGİL gastro-rezistan tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda.

Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozis hastalığı olan hastalarda;

İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikoz ya da miçetoma hastalığı olan hastalarda;

Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda.

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır.

POSAGİL gastro-rezistan tablet invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir:

İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropeni oluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom (MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda;

İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Grafit versus host hastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile kullanılır.

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir.

POSAGİL gastro-rezistan tablet oral kullanım içindir. Tabletler yiyecek ile birlikte veya tek başına alınabilir. POSAGİL gastro-rezistan tabletlerin biyoyararlanımı yiyecek alımına bağlı olarak değişmez (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak su ile yutulmalı ve ezilmemeli, çiğnenmemeli ve kırılmamalıdır.

Tablo 1. Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon	Doz ve Tedavi Süresi (Bkz bölüm 5.2)
İnvazif asperjiloz tedavisi (sadece yetişkinler için)	İlk gün günde iki kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti) yükleme dozu, ardından günde bir kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti). Her bir tablet dozu, gıda alımına bakılmaksızın alınabilir. Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır. Klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulama arasında geçiş yapmak uygundur.
Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve başlangıç tedavisini tolere edemeyen	İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir.
İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi	İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresi nötropeninin veya immnüsupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloid lösemi veya miyelodisplastik sendromlu hastalarda

POSAGİL ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması gerektiğini gösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Posakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Geriyatrik hastalar ile genç hastalar arasında güvenlilik konusunda genel bir fark gözlenmemiştir; bu nedenle geriyatrik hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. (bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Her bir gastro-rezistan tablet 100 mg posakonazol içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazol reçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi

Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden

dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

QTc uzaması

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

Konjenital veya edinsel QTc uzaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p- glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, bu klirens yolaklarının inhibitör ajanları (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanları (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün C(maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57 ve

%51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolü

rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri

Posakonazol tablet, antasidler, H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir. Posakonazol tablet, antasidler, H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Posakonazolün Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 subtratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer Posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozun verildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi, sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Eş zamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi aynı hastada bile farklı olabilir.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlı

olarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri

Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz înhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin)

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örneğin, vinkristin ve vinblastin) CYP3A4'ün substratlarıdır. Posakonazolün de dahil olmak üzere azol antifungallerinin vinkristin ile eş zamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.

Rifabutin

Posakonazol rifabutinin Cve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus

Posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cve EAA değerlerini, sırasıyla ortalama 6.7 kat ve 8.9 kat (3.1 - 17.5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına gore ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz- öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları

sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus

Posakonazol takrolimusun Cve EAA (tek doz 0.05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla

%121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz inhibitörleri

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2.6 kat ve 3.7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7 gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama

1.5 kat ve 2.5 kat (0.9-4.1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün artazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle izlenmelidir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0.05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0.4 mg intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1.3 ve 4.6 kat (1.7 ilaSaklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler kat aralığında)artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1.6 kat ve 6.2 kat artmasına (1.6 ila 7.6 kat aralığında) neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cve EAA değerlerini, sırasıyla 2.2 ve 4.5 kat yükseltmiştir.

Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre

Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin

ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks

Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

‌

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSAGİL oral konraseptiflerle etkileşime girer. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. POSAGIL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 3.4 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 2.6 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli

istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol tablet

Posakonazol tabletin güvenliliği, bir antifungal profilaksi klinik çalışmasına kayıtlı 104 sağlıklı gönüllü ve 230 hastada değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol tabletin güvenliliği, aspergillozla ilgili bir klinik çalışmaya katılan 288 hastada değerlendirilmiştir; 161 hastaya infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastaya tablet formülasyonu verilmiştir.

Tablet formülasyonu, AML ve MDS hastalarında ve sadece HSCT geçiren ve Graft versus Host Hastalığı (GVHD) riski olan hastalarda araştırılmıştır. Tablete maksimum maruziyet süresi, oral süspansiyondan daha kısadır. Tabletin plazma maruziyeti oral süspansiyona göre gözlenenden daha yüksektir.

Posakonazol tabletin güvenliliği pivotal klinik çalışmaya katılan 230 hastada incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol tablet üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir. Hastaların, hematolojik malignite, kemoterapi sonrası nötropeni, GVHD ve HSCT sonrası dahil altta yatan sebepler ile bağışıklığı zayıflamıştır. Posakonazol tedavisi 28 günlük medyan süresince uygulanmıştır. Yirmi hastaya 200 mg günlük doz ve 210 hastaya 300 mg günlük doz (her bir kohortta 1.Günde günde iki kere dozlamanın ardından) verilmiştir.

Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvazif aspergilloz tedavisinin maksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve /veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Nötropeni Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraji
Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Alerjik reaksiyon Aşırı duyarlık reaksiyonu
Endrokrin hastalıklar Seyrek:	Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipokalemi, hipomagnezemi Hiperglisemi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: Seyrek:	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi

Yaygın olmayan: Seyrek:	Konvülsyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferal nöropati
Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek:	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Seyrek:	Uzamış QT sendromu, anormal EKG, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistoller, taşikardi Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Hipertansiyon Hipotansiyon, vaskülit Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar: Yaygın olmayan: Seyrek:	Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Bulantı Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, ağızda ödem Gastrointestinal kanama, ileus
Hepato-bilier hastalıklar Yaygın:	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)

Yaygın olmayan: Seyrek:	Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer fonksiyonu Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Döküntü, kaşıntı Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan:	Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit
Meme ve üreme sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Menstruasyon bozuklukları Meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Ateş, asteni, yorgunluk Ödem, ağrı, üşüme, kırıklık, göğüste rahatsızlık, ilaç intoleransı, gerginlik, mukozal enflamasyon Dilde ödem, yüzde ödem
Araştırmalar Yaygın olmayan:	Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

* Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre.

§ Bölüm 4.4'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Hepatobiliyer bozukluklar

Posakonazol oral süspansiyonun pazarlama sonrası izlemesi sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Posakonazol tabletin doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler/tiriazol türevleri

antimikotikler ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa- demetilaz

(CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir: Aspergillus türleri (Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candida türleri (Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus türleri. Mikrobiyolojik veriler posakonazolün Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus'a karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır

Aşağıdaki in vitro veriler mevcuttur, ancak bunların klinik önemi bilinmemektedir. 2010-2018'den elde edilen > 3.000 klinik küf izolatlarının bir gözetim çalışmasında, Aspergillus olmayan mantarların %90'ı aşağıdaki in vitro minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) sergilemiştir: Mucorales spp (n=81) 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/L; 0,5 mg/L'lik Exophiala dermatiditis (n=15) ve 1 mg/L'lik Purpureocillium lilacinum (n=21).

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp. için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri

Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

Aspergillusflavus: 0.5 mg/L

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim:

Posakonazol tablet ortalama T4 ila 5 saat olacak şekilde emilir ve 300 mg'a kadar tek veya çoklu dozlama sonrası doz orantısal farmakokinetik gösterir.

EAA0-72 saat ve C, sağlıklı gönüllülerde açken uygulamaya kıyasla yüksek yağ içeren öğün sonrasında 300 mg posakonazol tabletin tek dozlu uygulamasının ardından daha yüksektir (EAA0- 72 saat ve Ciçin sırasıyla %51 ve %16'dır). Popülasyon farmakokinetik modeline göre, posakonazol Cav, aç duruma kıyasla yemekle birlikte verildiğinde %20 artar.

Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanlar artabilir. Bu zamana bağlılığın sebebi tamamen anlaşılamamaktadır.

Dağılım:

Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazolün ortalama belirli dağılım hacmi 394L (%42) olup, sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalarda 294-583L arasında değişmektedir.

Posakonazol, en fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana dolaşım metaboliti yoktur ve konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozun yaklaşık % 17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

Posakonazol tabletin uygulamasının ardından, posakonazol yavaşça elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t) 29 saat (26 ila 31 saat aralığında), ortalama belirli klirensi 7.5 ila 11 L/sa'dır. C- posakonazolün uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77'si); majör bileşen parent maddedir (radyoaktif işaretli dozun %66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yolağıdır; radyoaktif işaretli dozun %14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun <%0.2)'si parent bileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozunda 6. günde ulaşılmaktadır (1. günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Posakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif asperjiloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. günde BID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya günde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonları tahmin edilmiştir.

Tablo 9. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik, 90. yüzdelik) posakonazol kararlı durum plazma konsantrasyonları

Rejim	Popülasyon	C(ng/mL)	C(ng/mL)
Tablet-(Açlık)	Profilaksi	1.550 (874; 2.690)	1.330 (667; 2.400)
	İnvazif asperjiloz tedavisi	1.780 (879; 3.540)	1.490 (663; 3.230)
İnfüzyonluk konsantre çözelti	Profilaksi	1.890 (1.100; 3.150)	1.500 (745; 2.660)
	İnvazif asperjiloz tedavisi	2.240 (1.230; 4.160)	1.780 (874; 3.620)

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)

Posakonazol tablet ile ilgili kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır.

Posakonazol oral süspansiyonun farmakokinetikleri pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için posakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazma konsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur. 8 yaşından küçük çocuklardan elde edilen farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesanda

posakonazolün ortalama kararlı durum konsantrasyonları, yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarla karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet

Posakonazol tabletin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlılar

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç ve yaşlı hastalar (≥ 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (≥ 80 yaş) Cav %11 artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (≥ 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş)

benzerdir.

Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez.

Irk

Posakonazol tabletin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, Siyah ve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav

%25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği

Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [(n=18, kreatinin klerensi (n=18, Cl> 20 ml/ dk /1.73m)] posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Cl< 20ml/dk /1.73 m), posakonazolün EAA'sı kalımı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyon katsayısı) büyük farklılıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, şiddetli böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child- Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla 1.3 -1.6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t ) yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. Aspergilloz enfeksiyonlu deneklerin kritik oranı ~200'dür. Aspergillozlu hastalarda maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda on iki ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8.5 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2.1 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2.1 kat ve 8.5 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine ve

malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

Posakonazol in-vivo ve in-vitro çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği Hipromelloz asetat süksinat Hipromelloz

Mısır nişastası Kolloidal silikon dioksit Kroskarmelloz sodyum

Laktoz granül (laktoz monohidrat sprey ile kurutulmuş) (sığır sütü kaynaklı) Silisifiye mikrokristalin selüloz

L-Hidroksipropil selüloz

Magnezyum stearat

Tablet kaplama

Polivinil alkol – Kısmen Hidrolize

Makrogol

Titanyum dioksit (E171)

Talk

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

POSAGİL 100 mg gastro-rezistan tabletler PVC/PE/PVDC ile aluminyum folyo blisterlerde

ambalajlanmıştır.

POSAGİL gastro-rezistan tabletler, kutuda 24 tablet veya 96 tablet olarak bulunmaktadır. Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
MSPOS	8680222790150	3,859.24TL
NOXAFIL	8699636041284	11,321.91TL
PANSORIL	8699536280202
POSAGIL	8699514040088	11,321.91TL
POSAKSIN	8699738770839	8,443.64TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.