POTCIT 10 MEQ 100 kontrollü salım tableti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:    Potasyum

ATC kodu:    A12B A02

Oral kullanımı takiben etkin madde olan potasyum sitrat barsakta çözündüğünde, her bir bileşen salınır ve absorplanır. Bu nedenle POTCİT’in farmakolojik ve toksikolojik etkileri potasyum ve sitratınkiler ile aynıdır.

Potasyum

Potasyum başlıca intraselüler katyondur. Na-K ATPaz aracılığı ile hücre içinden hücre dışına pompalanan potasyum, istirahat membran potansiyelini hücre -90 mV’ta tutar. Bu değerin sürekliliğinin sağlanması, uyarılabilir hücre fonksiyonları ve elektrolit transportu için kritik önem taşır.

Gıda ile alınan potasyumun büyük kısmı (insanlarda yaklaşık 100 mEq/gün) normal olarak mideden ve üst gastrointestinal yoldan absorbe edilir. Yaklaşık 10 mEq/gün potasyum feçesle atılmak üzere kolona salınır. Renal atılım potasyum atılımının ana yoludur ve böbreklerin nefronlarında meydana gelir. Günde yaklaşık 650 mEq/gün potasyum süzülür. Süzülen potasyumun yaklaşık % 70’i kalın asendan koldan geri alınırken, % 10’u proksimal distal tübülde bırakılır. Potasyum distal tübülde ve toplayıcı kanalda salgılanır ve idrarla atılır, son üriner atılıma katılır.

ATPazlar ve beraber taşıyıcılar nefronun farklı segmentlerinde elektrolit taşınmasını sıkı şekilde regüle eder. Aldosteron, distal tübülde Na-K ATPaz’ı arttırarak potasyum salgılanmasını stimüle eder. Tiyazid distal tübülde Na-Cl kontrasportunu inhibe eder. Furosemid kalın asendan kolda Na-K-2Cl kontrasportunu inhibe eder. Angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü aldosteron sentezini azaltır, böylece distal tübülde Na-K ATPaz ve potasyum salgılanmasını inhibe eder.

Sitrat

Sitrat oksidatif metabolizma için önemli bir substrattır ve vücudun her yerindeki canlı hücrelerde bulunur. Oral olarak alındığında, gastrointestinal yoldan hemen tamamen absorbe olur. Absorbe olan sitratın neredeyse tamamı in vivo olarak oksidasyona uğrar. Absorplanan sitratın % 5’ten daha az miktarı idrarda değişmeden atılır.

Potasyum sitrat

Potasyum sitrat oral olarak alındığında, normal kişilerde, serbest kalan potasyum ve sitrat neredeyse tamamen absorplamr. Sitrat in vivo oksidasyona uğrarken, potasyum değişmez. Bu nedenle, bir alkali yükü meydana gelir. Olağan 60 mEq/gün veya daha az potasyum sitrat dozu ile normal kişilerde serum elektrolitlerinde önemli bir değişiklik olmaz. Ancak, üriner pH artar. Ayrıca, renal tübüler sitrat reabsorpsiyonunun inhibisyonu (alkali yükü nedeniyle) ve in vivo oksidasyondan kaçan küçük miktardaki absorbe edilmiş sitratın renal klirensinden dolayı üriner sitrat artar.

Genel Toksikoloji

Bileşen, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından GRAS sınıfında (güvenli olduğu kabul edilen sınıf) tanımlanmış olduğundan, pazarlama ruhsatı başvurusu için toksikolojik güvenlik değerlendirmesi raporu gerekmemektedir.

Potasyum: Yeterli böbrek fonksiyonuna sahip normal kişilerde, dışarıdan potasyum verilmesi ile hiperkalemi nadiren gelişir. Böbrek yetmezliğinin durumunda ve böbrekten potasyum atılımı bozulduğunda süzülen potasyum yükü, normalde, maksimum potasyum miktarının yaklaşık 10 katıdır.

Glomerüler filtrasyon normalin % 1-15’ine düştüğünde, süzülen potasyum reabsorpsiyondan kaçsa bile tutulabilir. Tip IV renal tübüler asidozu ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile tedavide, renal potasyum salgılanması bozulmuş olabilir. İnsülin yokluğu nedeni ile bazı diyabetiklerde intraselüler potasyum girişi bozulmuş olabilir.

Hiperkaleminin ana belirtileri, nöromüsküler membranın elektriksel geçirgenliğindeki değişikliklere bağlıdır. Kardiyak belirtiler arasında gecikmiş ileti, ventriküler fibrilasyon ve aritmi bulunur. Nöromüsküler komplikasyonlar parestezi, kas güçsüzlüğü ve paralizidir. Potasyumun diğer bir potansiyel yan etkisi gastrointestinal kanal üzerindedir. Potasyum tablet formülasyonunun üst gastrointestinal mukozada erozyona neden olduğu bildirilmiştir. Ancak, wax matrikse bağlı olarak POTCİT’te potasyum uzatılmış salımlıdır.

Sitrat

Oral yolla alınan sitratın bilinen hiçbir toksik etkisi yoktur. Absorplanan sitratın büyük kısmı karaciğerde karbondioksit ve suya metabolize olduğundan, oral sitrat kullanımı ile serum sitrat konsantrasyonu önemli miktarda artmaz. Ancak, sitrat intravenöz olarak, örneğin antikoagülan olarak eklenmiş büyük miktarlarda sitrat içeren kan infüzyonu şeklinde verildiğinde, dolaşımdaki sitrat konsantrasyonu kalsiyum bağlanması nedeni ile hipokalsemiye neden olacak kadar yüksek seviyelere ulaşabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

POTCİT oral olarak verildiğinde, absorbe olan sitrat alkali bir yük oluşturur. Uyarılan alkali yük sıra ile üriner pH’ı yükseltir ve üriner sitratı arttırır. Böylece, POTCİT tedavisi, esas olarak filtre edilmiş sitrat yüklemesinden çok, sitratın renal yolla işlenmesini modifiye ederek üriner sitratı arttırır. Artan filtre edilmiş sitrat yükü bir miktar rol oynayabilir, ancak, bütün oral sitrat ve oral bikarbonat karşılaştırmalarında olduğu gibi, sitrat üriner sitrat üzerinde daha fazla bir etkiye sahiptir.

Potasyum sitrat, üriner pH ve sitratın yükselmesine ek olarak, yaklaşık uygulanan ilaç miktarı kadar üriner potasyumu da arttırır. Bazı hastalarda, potasyum sitrat üriner kalsiyumda geçici bir azalmaya neden olur.

POTCİT’in neden olduğu değişiklikler, taş oluşturan tuzların (kalsiyum oksalat, kalsiyum fosfat ve ürik asit) kristalizasyonuna daha az neden olan idrar meydana getirir. İdrarda sitrat artışı, kalsiyumla kompleks oluşturmak suretiyle, kalsiyum iyon aktivitesini ve dolayısı ile kalsiyum oksalat doygunluğunu azaltır. Sitrat aynı zamanda, kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfatın spontan nükleasyonunu da inhibe eder.

Üriner pH’daki artış da dissosiye anyonlarla kalsiyum kompleksi oluşumunu arttırarak kalsiyum iyon aktivitesini azaltır. Üriner pH artışı aynı zamanda ürik asitin daha çok çözünen ürat iyonuna iyonizasyonunu da arttırır.

POTCİT tedavisi, kalsiyum fosfatın üriner doygunluğunu değiştirmez. Çünkü pH-bağımlı fosfat dissosiyasyonundaki yükselme, sitratın kalsiyum ile kompleks oluşturmasında artışa engel olur. Kalsiyum fosfat taşları alkali idrarda daha stabildir.

Normal renal fonksiyonu durumunda, tek dozu takiben üriner sitrattaki artış birinci saatte başlar ve 12 saat boyunca sürer. Çoklu dozlar ile, sitrat atılımındaki artış üçüncü günde pik verir ve normal olarak üriner sitrattaki geniş günlük dalgalanmaları önler ve böylece gün boyunca üriner sitratın daha yüksek, daha sabit bir seviyede kalmasını sağlar. Tedavi kesildiğinde, üriner sitrat ilk günkü tedavi öncesi seviyeye doğru düşmeye başlar.

Sitrat atılımındaki artış doğrudan POTCİT dozuna bağlıdır. Uzun süreli tedavi sonrasında, 60 mEq/gün dozundaki POTCİT; üriner sitratı yaklaşık 400 mg/gün arttırır ve üriner pH’ı yaklaşık 0.7 ünite yükseltir.

Üriner sitratın çok düşük (<100 mg/gün) olabildiği ağır renal tübüler asidozu veya kronik diyare sendromu olan hastalarda, potasyum sitrat, üriner sitratı arttırmada nispeten etkisiz olabilir. Bu nedenle, yeterli sitratürik cevabı sağlamak için POTCİT’in daha yüksek bir dozuna gerek duyulabilir.

Hiperkalemi tedavi önlemleri aşağıdaki hususları içerir:

(1)    Potasyumca zengin gıdaların, potasyum içeren ilaçların ve potasyum tutucu diüretiklerin alınmaması

(2)    1000 mL’de 10-20 ünite insülin içeren %10’luk dekstroz çözeltisinin saatte 300-500 mL olacak şekilde intravenöz uygulanması

(3)    Eğer mevcutsa, intravenöz sodyum bikarbonat ile asidozun düzeltilmesi

(4)    İyon değiştirici reçineler, hemodiyaliz veya periton diyaliz kullanımı.

Hiperkalemi tedavisinde, dijital stabilizasyonu yapılmış olan hastalarda serum potasyum konsantrasyonunda çok hızlı düşüşün dijital toksisitesine neden olabileceği hatırlanmalıdır. Laboratuar testleri: Düzenli olarak serum potasyum tayinleri önerilir. Özellikle kardiyak hastalık, renal hastalık ve asidoz varlığında, asit-baz dengesine, diğer serum elektrolit seviyelerine, elektrokardiyogram ve hastanın klinik durumuna özel bir ihtimam gösterilmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ln-vitro çalışmalar kalsiyum tuzlarının kristalizasyonu üzerinde sitratın fizikokimyasal etkisini tayin etmiştir. Sitrat, kalsiyum ile çözünür bir kompleks oluşturarak kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat doygunluğunu azaltır. Böylece iyonik kalsiyum aktivitesini düşürür. Kalsiyum oksalat kristali oluşumuna karşı inhibitör aktivitesinin zayıf olmasına rağmen, kalsiyum fosfat kristali oluşumunu kuvvetle inhibe eder. Her iki inhibitör aktivitesi, eser metallerin (aluminyum ve üç değerli demir iyonları) varlığında, büyük ölçüde artar. Ayrıca, sitrat spontan presipitasyonu inhibe eder ve kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristallerinin kümelenmesini geciktirir.

Aşağıdaki nedenlerle bir hayvan çalışması yapılmamıştır:

(1)    Kalsiyum nefrolitiazis için yeterli bir hayvan deneyi modeli bulunmamaktadır.

(2)    Potasyum sitrat eski bir ilaç olarak resmi farmakopede (USP) yer alan bir maddedir. Bu nedenle farmakolojisi ve toksikolojisi uzun zamandan beri herkesçe bilinmektedir.

(3)    Hipositratürik kalsiyum nefrolitiazisi veya ürik asit litiazisi olan hastalar, farmakoloji, toksikoloji, fizyoloji ve etkililik değerlendirmesi için en iyi çalışma gurubunu temsil eder.

(4)    Potasyum sitrat içeren ve halen pazarlanan ilaçların kullanımı ile ilgili az sayıda majör advers etki bildirilmiştir.

Bununla birlikte, deney hayvanları üzerinde yürütülen ve sitrat metabolizması üzerinde oral veya intravenöz olarak uygulanan sitratın etkisiyle ilgili çok geniş literatür vardır. Sherman ve ark..,¹ köpeklerde oral olarak uygulanan sitratın oksidasyondan kaçan kısmının %1’den daha az olduğunu ve idrarda ortaya çıktığını bulmuştur. Böylece, sitrat tedavisi sonucunda üriner sitrat artışı büyük bir olasılıkla alkalozun sebep olduğu etkiye bağlıdır.

Bu sonuç, alkali yükün renal tübüler reabsorpsiyonu, tübüler hücrelere gerialımı ve peritübüler transportu bozarak, sitrat atılımını arttırdığını gösteren Baruch ve ark.²’nın çalışması ile de desteklenmiştir.

İn vitro fizikokimyasal çalışmalar:

Sitratın kalsiyum sitrat tuzlarının doygunluğuna etkisi:

Finalayson’un bilgisayar programı kullanılarak simüle edilen üriner ortamda kalsiyum oksalat ve bruşitin (CaHPO₄ • 2H₂O) aktivite ürünü (doygunluğun bir ölçüsü) hesaplanmıştır. Kalan iyonik bileşenler ve pH sabit tutulduğunda, idrarda karşılaşılan aralıktaki sitrat konsantrasyonunda artış,    kalsiyum-sitrat kompleksini arttırarak iyonik kalsiyum

konsantrasyonunu ve aktiviteyi önemli ölçüde düşürmüştür. Sonuç olarak, kalsiyum oksalat ve bruşit aktivite ürünü azalmıştır.

Sitrat konsantrasyonu sabit tutulup pH yükselmesine izin verildiğinde, kalsiyum iyon konsantrasyonu ve aktivite düşmüştür. Sonuçta kalsiyumun sitratla kompleksi daha kolay oluşmuştur. Böylece, sadece pH yükselmesi ile, kalsiyum oksalatın etkin ürünü (doygunluk) azalmıştır. Ancak, üriner pH artışı (diğer bileşenler sabit tutulduğunda) da, fosfat disosiyasyonunu stimüle ederek iyonik konsantrasyonu ve divalent fosfat aktivitesini arttırmıştır. Bu nedenle, sadece pH yükseldiğinde bruşitin aktivite ürünü artar.

Bu nedenle, üriner sitrat ve pH’daki artışın (potasyum sitrat tedavisinin bilinen fizyolojik cevapları), her iki değişikliğin kalsiyum-sitrat kompleksi oluşmasındaki ortak etkisi nedeniyle, kalsiyum oksalatın üriner saturasyonunu azaltması beklenir. Diğer taraftan,

bruşitin üriner doygunluğu değişmeyebilir. Çünkü azalan kalsiyum aktivitesi (artan kalsiyumun sitrat kompleksinden), divalent potasyum aktivitesindeki artışla (pH’a bağlı fosfat disosiyasyonundan dolayı) ters etkileşecektir. Bu beklenti, gerçek klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

Sitratın inhibitör etkisi

Sitratın kalsiyum tuzlarının spontan nükleasyonu üzerine etkisi, in vitro olarak, sentetik vasatta ürün oluşturulmasıyla değerlendirilmiştir. Oluşturulan ürün, spontan presipitasyonun başlangıcındaki minimum aktivite ürününü (süper doygunluk seviyesi) temsil etmiştir.

Ortama sitrat ilave edildiğinde hem kalsiyum oksalat hem de bruşitten oluşan ürün önemli derecede artmıştır. Bu nedenle, sitrat mevcudiyetinde, bu kalsiyum tuzlarının spontan nukleasyonu başlangıcından önce daha büyük miktarda süper doygunluk gerekmiştir.

Bu kalsiyum tuzlarının spontan nükleasyon eğilimi sitrat tarafından inhibe edilmiştir.

Sitratın, kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat kristal kümelenmelerini inhibe ettiği gösterilmiştir

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.