4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRADAXA 75 mg, elektif total kalça replasman cerrahisi ya da total diz replasman cerrahisi geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların primer önlenmesindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Ortopedik cerrahide venöz tromboembolizmin primer önlenmesi

Ortopedik cerrahide venöz tromboembolinin primer önlenmesi için önerilen PRADAXA dozları ve tedavi süresi Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: Ortopedik cerrahide venöz tromboembolinin primer önlenmesi için doz önerileri ve tedavi süresi

	Tedavinin başlaması Cerrahinin yapıldığı gün, cerrahinin tamamlanmasından 1- 4 saat sonra	İdame dozu Cerrahiden sonraki gün başlanır	İdame dozu süresi
Elektif diz replasman cerrahisinden sonra hastalar	110 mg PRADAXA tek kapsül	Günde bir kez 110 mg'lık 2 kapsül şeklinde alınan 220 mg	10 gün
Elektif kalça replasman cerrahisinden sonra hastalar			28-35 gün
Doz azaltılması önerilen durumlar
Orta derecede renal yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi- CrCL 30-50 ml/dk)	75 mg PRADAXA tek kapsül	Günde bir kez 2 kapsül PRADAXA 75 mg şeklinde alınan150 mg	10 gün (diz replasman cerrahisi) veya 28- 35 gün (kalça replasman cerrahisi)
Eş zamanlı verapamil*, amiodaron, kinidin alan hastalar
75 yaş veya üzerindeki hastalar

* Eş zamanlı olarak verapamil ile tedavi edilen orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için, Bkz. “Özel popülasyonlarâ€�

Her iki cerrahi için, hemostaz sağlanmamış ise, tedavi başlangıcı ertelenmelidir. Eğer tedavi cerrahi günü başlatılmazsa, daha sonra günde bir kez 2 kapsül ile başlatılmalıdır.

PRADAXA tedavisinden önce ve tedavi sırasında renal fonksiyonların değerlendirilmesi

Tüm hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliğinin daha sık olabileceği yaşlı hastalarda (75 yaş üzeri):

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalara (CrCL <30 ml/dk) PRADAXA uygulanmasını önlemek için, PRADAXA ile tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi (CrCL) hesaplanarak renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemorajik risk:

PRADAXA kanama riskinin arttığı durumlarda veya platelet agregasyonunu inhibe ederek hemostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. PRADAXA tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama odağı için araştırma yapılmasını gerektirir.

Hayati tehlike yaratan veya kontrol altında olmayan kanama durumlarında, dabigatranın antikoagülan etkisinin hızla geri döndürülmesi gerekirse, spesifik bir geri döndürücü ajan idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.9).

Asetil salisilik asit (ASA), klopidogrel veya nonsteroidal antinflamatuvar ilaç (NSAİİ) gibi platelet agregasyon inhibitörlerinin kullanımı ile, özefajit, gastrit veya gastroözefajiyal reflü varlığı da gastrointestinal kanama riskini arttırır.

Risk faktörleri

Tablo 2'de hemorajik riski arttırabilen faktörler özetlenmiştir.

Tablo 2: Hemorajik riski arttırabilen faktörler

	Risk faktörü
Farmakodinamik ve kinetik faktörler	Yaş ≥ 75 yıl
Dabigatran plazma seviyelerini yükselten faktörler	Majör: Minör:
Farmakodinamik etkileşimler (Bkz Bölüm 4.5)
Özel hemorajik riskler taşıyan hastalıklar/işlemler

Orta dereceli renal bozukluk (CrCL: 30-50 ml/dk)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Taşıyıcı etkileşimleri:

Dabigatran eteksilat, dışarı akış taşıyıcısı P-gp'nin bir substratıdır. P-gp inhibitörlerinin (Bkz. Tablo 5) birlikte uygulanması halinde, dabigatranın plazma konsantrasyonunun artması beklenir.

Eğer başka türlü özel bir açıklama bulunmuyorsa, dabigatran güçlü P-gp inhbitörleri ile birlikte uygulandığında, yakın klinik gözlem (kanama ya da anemi bulgularının araştırılması için) gereklidir. Bazı P-gp inhibitörleri ile kombinasyon durumunda doz azaltılması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4 ve 5.1).

Tablo 5: Taşıyıcı etkileşimleri

P-gp inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Ketokoanazol	Ketokonazol, 400 mg'lık oral tek dozuyla dabigatranın total EAA0-âˆ� ve Cmaks değerlerini, sırası ile, 2,38 kat ve 2,35 kat, günde bir kez 400 mg'lık tekrarlanan oral ketokonazol dozlarından sonra ise, sırası ile 2,53 kat ve 2,49 kat arttırmıştır.
Dronedaron	Dabigatran eteksilat ile dronedaron eşzamanlı uygulandığında, 400 mg b.i.d. tekrarlanan dozlarda dronedaron uygulanmasından sonra, total dabigatran EAA0-âˆ� ve Cmaks değerleri, sırası ile, 2,4 ve 2,3 kat artmıştır. Tek doz 400 mg dronedaron uygulanmasından sonra ise bu parametreler, sırası ile, 2,1 kat ve 1,9 kat artmıştır.
İtrakonazol, siklosporin	İn vitro sonuçlara dayanarak ketokonazol ile benzer bir etki beklenebilir.
Glesaprevir/ pibrentasvir	Dabigatran eteksilat ile glesaprevir/pibrentasvir sabit doz kombinasyonu eş zamanlı uygulandığında dabigatran maruziyetinin arttığı gösterilmiştir ve kanama riskini artırabilir.
Eş zamanlı kullanım önerilmez
Takrolimus	İn vitro koşullarda, takrolimusun P-gp üzerindeki inhibitör etkisinin, itrakonazol ve siklosporinin etkileriyle benzer bir düzeyde olduğu bulunmuştur. Dabigatran eteksilat, klinik olarak, takrolimus ile birlikte çalışılmamıştır. Bununla birlikte, başka bir P-gp substratı (everolimus) ile elde edilen sınırlı klinik veriler, P-gp'nin takrolimus ile inhibisyonunun güçlü P-gp inhibitörleri ile gözlenen etkiden daha zayıf olduğunu düşündürmektedir.
Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
Verapamil	Dabigatran eteksilat (150 mg), oral verapamil ile birlikte uygulandığında, dabigatranın Cmaks ve EAA değerleri artış göstermiştir. Ancak bu artışın boyutları, verapamilin uygulama zamanına ve formülasyonuna bağlı olarak değişmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Dabigatran maruziyetindeki en büyük artış, dabigatran eteksilat alımından 1 saat önce uygulanan verapamilin bir çabuk salım formülasyonunun ilk dozundan sonra gözlenmiştir (Cmaks artışı yaklaşık 2,8 kat ve EAA artışı yaklaşık 2,5 kat). Etki, uzun salımlı formülasyon kullanılması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,9 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,7 kat) veya verapamilin tekrarlı doz uygulanması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,6 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,5 kat) progresif olarak azalmıştır. Verapamil, debigatran eteksilat uygulamasından 2 saat sonra

	verildiğinde anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (Cmaks artışı yaklaşık 1,1 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,2 kat). Bu durum, dabigatran absorpsiyonunun 2 saat içinde tamamlanması ile açıklanır.
Amiodaron	PRADAXA oral tek doz 600 mg amiodaron ile birlikte kullanıldığında, amiodaronun ve aktif metaboliti DEA'nın absorpsiyon hızı ve miktarı esas olarak değişmemiştir. Dabigatranın EAA ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık 1,6 kat ve 1,5 kat oranında artmıştır. Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle etkileşim, amiodaronun kesilmesinden sonra haftalar boyunca devam edebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Kinidin	Kinidin toplam 1000 mg doza kadar her iki saatte bir 200 mg'lık dozlar halinde verilmiştir. Dabigatran eteksilat, ardışık 3 gün boyunca günde iki kez verilmiş ve 3. gün kinidin ile birlikte veya kinidin olmaksızın uygulanmıştır. Dabigatran EAAÏ„,ss and Cmaks,ss değerleri, birlikte kinidin kullanımı ile, sırası ile ortalama 1,53 kat ve 1,56 kat artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Klaritromisin	Klaritromisin (günde iki kez 500 mg) sağlıklı gönüllülerde dabigatran eteksilat ile birlikte uygulandığında, EAA artışı yaklaşık 1,19 kat ve Cmaks artışı yaklaşık 1,15 kat olmuştur.
Tikagrelor	Tek doz 75 mg dabigatran eteksilat, 180 mg tikagrelor yükleme dozu ile birlikte uygulandığında, dabigatranın EAA ve C değerleri, sırası ile 1,73 kat ve 1,95 kat artmıştır. 90 mg. b.i.d. çoklu dozlarda tikagrelor uygulanmasından sonra dabigatrana maruziyetteki artış, Cve EAA için sırası ile, 1,56 kat ve 1,46 kat olmuştur. Eş zamanlı olarak 180 mg tikagrelor yükleme dozu ve 110 mg dabigatran eteksilat (kararlı durumda) uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,49 kat ve 1,65 kat artmıştır. Tikagrelorun 180 mg'lık yükleme dozu 110 mg dabigatran eteksilattan (kararlı durumda) 2 saat sonra uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerlerindeki artış, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,27 kat ve 1,23 kat azalmıştır. Bir yükleme dozu ile tikagrelor başlanması uygulamasında, bu şekilde kademeli tatbik önerilir. Eş zamanlı olarak 90 mg tikagrelor b.i.d. (idame dozu) ile 110 mg dabigatran eteksilat uygulanmasında, sadece dabigatran eteksilat verilmesine kıyasla, uyarlanmış dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri sırası ile, 1,26 kat ve 1,29 kat artmıştır.
Posakonazol	Posakonazol, P-gp'i bir miktar inhibe eder, ancak klinik olarak çalışılmamıştır. PRADAXA, posakonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
P-gp indükleyicileri
Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır

Örneğin, rifampisin, St. John's Wort (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin	Eş zamanlı kullanımının, dabigatran konsantrasyonlarını azaltması beklenir. 7 gün süreyle günde bir kez 600 mg dozda prob indükleyici rifampisin ile ön- dozlama yapılması, total dabigatran doruk ve toplam maruziyet değerlerini sırası ile %65,5 ve %67 oranında azaltmıştır. Rifampisin tedavisinin kesilmesinden sonra 7. günde, rifampisinin dabigatran maruziyeti üzerindeki indükleyici etkisi azalarak referans değere yaklaşmıştır. İkinci bir 7 günden sonra, biyoyararlanımda başka artış gözlenmemiştir.
Ritonavir gibi proteaz inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım önerilmez
Örneğin, ritonavir ve diğer proteaz inhibitörleri ile kombinasyonları	Bu maddeler, P-gp'yi inhibitör veya indükleyici olarak etkiler. Bu ilaçlar çalışılmamıştır ve PRADAXA ile birlikte kullanılmaları önerilmez.
P-gp substratı
Digoksin	24 sağlıklı gönüllüde yürütülen bir çalışmada, PRADAXA digoksin ile birlikte uygulandığında, digoksinde bir değişiklik ve dabigatran maruziyetinde klinik olarak önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ajanları:





PRADAXA ile eşzamanlı kullanılmaları halinde kanama riskini arttırabilecek aşağıdaki ilaçlar ile ilgili ya hiç deneyim yoktur ya da deneyim sınırlıdır: Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik ilaçlar ve vitamin K antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.3) ve antiplatelet agregasyon ilaçları (Örneğin, GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran) ve sülfinpirazon (Bkz. Bölüm 4.4).

UFH, santral venöz veya arteriyel kateter yolunun açık kalmasını sağlamak üzere veya atriyal fibrilasyon için yapılan kateter ablasyonu sırasında gerekli dozlarda kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo 6: Anti koagülanlar ve antiplatelet agregasyon ilaçları ile etkileşimler

NSAII

Dabigatran eteksilat ile eş zamanlı olarak kısa süreli analjezi için verilen NSAİİ' lerin, kanama riskinde artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Kronik kullanım ile NSAİİ'ler, kanama riskini hem dabigatran eteksilat hem de varfarin ile yaklaşık %50 arttırmıştır.

Klopidogrel

Genç, sağlıklı, erkek gönüllülerde dabigatran eteksilat ile klopidogrelin birlikte uygulanması sonucunda, kapiller kanama zamanlarında, tek başına klopidogrel uygulanmasına kıyasla, daha fazla bir uzama saptanmamıştır. Ayrıca, kombine tedavi ve ilgili monoterapilerle karşılaştırıldığında, dabigatran için EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri ve dabigatran etkisi için koagülasyon ölçümleri veya klopidogrel etkisi için ölçülen platelet agregasyonu inhibisyonu, asıl olarak değişmeden kalmıştır. 300 mg veya 600 mg klopidogrel yükleme dozu ile dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri yaklaşık %30-40 oranında artmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

ASA

Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile birlikte 81 mg ve 325 mg ASA uygulanması, herhangi bir kanama riskini, sırası ile, %12'den %18'e ve %24'e çıkarabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

DMAH

Enoksaparin gibi DMAH'lerin dabigatran eteksilat ile birlikte kullanılması, özel olarak araştırılmamıştır. Üç gün süreli, günde bir kez s.c. 40 mg enoksoparin tedavisinden geçiş yapıldığında, son enoksaparin dozundan 24 saat sonraki dabigatran maruziyeti, tek başına dabigatran eteksilat (tek doz 220 mg) uygulamasından sonra bulunandan hafifçe dahadüşüktür. Enoksaparin ön tedavisi ile birlikte dabigatran eteksilat uygulamasından sonra, tek başına dabigatran eteksilat uygulamasından sonrasına kıyasla, daha yüksek bir anti-FXa/FIIa aktivitesi gözlenmiştir. Bu durumun enoksaparin tedavisinin aktarıcı etkisine bağlı olduğu düşünülmekte ve klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmektedir. Dabigatran ile ilişkili diğer antikoagülasyon testlerinde enoksaparin ön tedavisi ile anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Diğer etkileşimler

Tablo 7: Diğer etkileşimler

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veya selektif serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)
SSRI, SNRI ilaçlar	Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inmenin önlenmesinde dabigatran ile varfarini karşılaştıran bir Faz III klinik (RE-LY) çalışmasında, SSRI ve SNRI grubu ilaçlar, tüm tedavi gruplarında kanama riskini arttırmıştır.
Gastrik pH'ı etkileyen maddeler
Pantoprazol	PRADAXA pantoprazol ile birlikte kullanıldığında, dabigatranın (EAA) değerinde yaklaşık %30 azalma gözlenmiştir. Pantoprazol ve diğer proton pompası inhibitörleri (PPİ) klinik çalışmalarda PRADAXA ile birlikte kullanılmıştır ve PPI'ler PRADAXA'nın etkililiğini azaltmamıştır.
Ranitidin	PRADAXA ile ranitidinin birlikte kullanılması, dabigatranın absorpsiyon miktarı üzerine klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmamıştır.

Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile bağlantılı etkileşimler:

Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilmez ve insan sitokrom P 450 enzimleri üzerinde in vitro olarak etki oluşturmaz. Bu nedenle, bu sistemle ilişkili ilaç etkileşimleri dabigatran ile beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, PRADAXA tedavisi süresince hamile kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Dabigatran eteksilatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlar, açıkça gerekli olmadığı sürece, PRADAXA ile tedavi edilmemelidir.

Laktasyon dönemi:

Dabigatranın emzirme sırasında infantlara etkileri konusunda klinik veri bulunmamaktadır. PRADAXA ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında, 70 mg/kg'da (hastalarla karşılaştırıldığında 5 kat daha yüksek plazma maruziyet düzeyi) implantasyonda azalma ve pre-implantasyon kaybında artış şeklinde gözlenen dişi fertilitesi üzerinde etkiler ortaya çıkmıştır. Dişi fertilitesi üzerinde başka bir etki gözlenmemiştir. Erkek fertilitesi üzerinde bir etki yoktur. Sıçanlarda ve tavşanlarda, annelere toksik olan dozlarda (hastalarla karşılaştırıldığında 5-10 kat daha yüksek plazma maruziyet düzeyi) fetal vücut ağırlığında ve embriyofetal yaşama oranında azalmayla birlikte fetal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve postnatal çalışmada, doğurmuş dişilere toksik olan düzeylerde (hastalarda gözlenen düzeylerin 4 kat fazlasına denk gelen plazma maruziyet düzeyleri) fetal mortalite oranında artış gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRADAXA'nın araba ve makine kullanma becerileri üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

PRADAXA, genel olarak yaklaşık 64.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiş ve yaklaşık 35.000 hasta PRADAXA ile tedavi edilmiştir.

Aktif kontrollü VTE önleme çalışmasında 6.684 hasta 150 mg veya 220 mg günlük PRADAXA dozları ile tedavi edilmiştir.

En sık bildirilen advers reaksiyon, toplamda hastaların yaklaşık %14'te oluşan kanamadır; majör kanamaların oranı (yara bölgesindeki kanamalar dahil) %2'den daha azdır.

Klinik çalışmalarda sıklığı seyrek olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir, hatta ölümle sonuçlanabilir.

Advers etkilerin tablolu listesi

Tablo 8'de Sistem Organ Sınıfı başlıkları ve aşağıdaki tanım kuralı kullanılarak sıklık derecelerine göre sıralanan advers reaksiyonları gösterilmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 8: Advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/Tercih edilen terim	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Hemoglobinde düşme	Yaygın
Anemi	Yaygın olmayan
Hematokritte düşme	Yaygın olmayan
Trombositopeni	Seyrek
Nötropeni	Bilinmiyor
Agranülositoz	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları
İlaç aşırı duyarlılığı	Yaygın olmayan
Anaflaktik reaksiyon	Seyrek
Anjiyoödem	Seyrek
Ürtiker	Seyrek
Döküntü	Seyrek
Prurit	Seyrek
Bronkospazm	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
İntrakraniyal hemoraji	Seyrek
Vasküler hastalıklar
Hematom	Yaygın olmayan
Yara yerinde hemoraji	Yaygın olmayan
Hemoraji	Seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın olmayan
Hemoptizi	Seyrek
Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal hemoraji	Yaygın olmayan
Rektal hemoraji	Yaygın olmayan
Hemoroidal hemoraji	Yaygın olmayan
Diyare	Yaygın olmayan
Bulantı	Yaygın olmayan
Kusma	Yaygın olmayan
Özofagiyal ülser dahil gastrointestinal ülser	Seyrek
Gastroözofajit	Seyrek
Gastroözofagiyal reflü hastalığı	Seyrek
Abdominal ağrı	Seyrek
Dispepsi	Seyrek

Disfaji	Seyrek
Hepato-biliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik / Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik	Yaygın
Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
Karaciğer enzimlerinde yükselme	Yaygın olmayan
Hiperbilirübinemi	Yaygın olmayan
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Deride hemoraji	Yaygın olmayan
Alopesi	Bilinmiyor
Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Hemartroz	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Hematüri dahil genitoürolojik hemoraji	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Enjeksiyon bölgesinde hemoraji	Seyrek
Kateter yerinde hemoraji	Seyrek
Kanlı akıntı	Seyrek
Yaralanma ve zehirlenme
Travmatik hemoraji	Yaygın olmayan
Prosedür sonrası hematom	Yaygın olmayan
Prosedür sonrası hemoraji	Yaygın olmayan
Prosedür sonrası akıntı	Yaygın olmayan
Yara yerinde sekresyon	Yaygın olmayan
İnsizyon bölgesinde hemoraji	Seyrek
Postoperatif anemi	Seyrek
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Yara yerinden drenaj	Seyrek
Prosedür sonrası drenaj	Seyrek

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Kanama reaksiyonları:

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, PRADAXA kullanımı herhangi bir doku veya

organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem PRADAXA tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak hemoglobin/hematokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Kanama riskiâ€�). Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şekllinde ortaya çıkabilir.

PRADAXA ile, kompartman sendromu ve hipoperfüzyona bağlı akut renal yetmezlik ve

predispozan risk faktörlerine sahip hastalarda antikoagülan ilişkili nefropati gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.9).

İki pivotal klinik çalışmada, doza göre, VTE önlenmesine yönelik tedavi süresi boyunca kanama advers reaksiyonu oluşan hastaların sayısı (%) Tablo 9'da gösterilmiştir.

Tablo 9: Kanama advers reaksiyonu görülen hasta sayısı (%)

	PRADAXA 150 mg N (%)	PRADAXA 220 mg N (%)	Enoksaparin N (%)
Tedavi edilmiş	1.866 (100)	1.825 (100)	1.848 (100)
Majör kanama	24 (1,3)	33 (1,.8)	27 (1,5)
Herhangi bir kanama	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Agranülositoz ve nötropeni

PRADAXA'nın pazara sunulmasından sonraki kullanımında seyrek olarak agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir. Pazarlama sonrası surveyansta bildirilen advers reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir topluluktan yapıldığından sıklığını tespit etmek mümkün değildir. Raporlama oranı, agranülositoz için 7 olay/1 milyon hasta yılı ve nötropeni için 5 olay/1 milyon hasta yılı olarak tahmin edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası süpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın risk/yarar dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden fazla dabigatran eteksilat dozlarının kullanılması, hastaların kanama riskinin artmasına yol açar.

Doz aşımı şüphesi varsa, bir kanama riski olup olmadığının saptanması için koagülasyon testleri yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalibre edilmiş kantitatif bir dTT testi veya tekrarlanan dTT ölçümleri, belirli dabigatran düzeylerine ulaşma zamanının öngörülebilmesine yardımcı olur (Bkz. Bölüm 5.1). Böylece, gerektiğinde, diyaliz gibi ek tedavi önlemleri başlatılabilir.

Aşırı antikoagülasyon PRADAXA tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatran esas olarak böbrek yoluyla atıldığı için, yeterli bir diürez sağlanmalıdır. Proteine bağlanma oranı düşük olduğundan, dabigatran diyaliz edilebilir. Ancak klinik çalışmalarda bu yaklaşımın kullanımı konusunda sınırlı deneyim vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kanama komplikasyonlarının yönetimi

Hemorajik komplikasyonların ortaya çıkması halinde PRADAXA tedavisi kesilmeli ve kanama odağı araştırılmalıdır. Doktorun vereceği karara bağlı olarak, klinik duruma göre,

cerrahi hemostaz ve kan hacmi replasmanı gibi uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

PRADAXA etkisinin hızlı bir şekilde geri döndürülmesinin gerekli olduğu durumlarda, PRADAXA'nın antikoagülan etkisini antagonize eden, geri döndürücü spesifik ajan idarucizumab mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4).

Koagülasyon faktör konsantreleri (aktive veya inaktive) veya rekombinant Faktör VIIa düşünülebilir. Bu ilaçların dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme konusundaki rollerini destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur. Ancak, bu yöntemlerin klinikteki yararları ve olası rebound tromboembolizm riski ile ilgili veriler çok sınırlıdır. Belirtilen bu koagülasyon faktörü konsantrelerinin uygulanmasından sonra koagülasyon testleri güvenilir olmaktan çıkabilir. Bu testlerin dikkatli yorumlanması gerekir. Trombositopeni durumlarında veya uzun etkili antiplatelet ilaçların kullanılması halinde, platelet konsantrelerinin uygulanması düşünülmelidir. Doktorun kararına göre tüm semptomatik tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır.

Majör kanamalarda, eğer mümkünse, koagülasyon konusunda uzman bir doktorla konsültasyon düşünülmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.