PRANOW 1 mg 100 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri

ATC kodu: N04BC05

ilksek bir afinite

Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yi selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D3 reseptörlerine karşı seçici gösterir ve tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, park motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalannda pramipeksolün, dopamin serbestlenmesi ve çevrim hızını (tumover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Tir

nsondaki

sentezi,

Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Nörofarmakolojik veriler, primer olarak dopaminerjik sistemle etkileşimi düşündürm ektedir.

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir. Pramipeksol uzatılmış salimli tablet formülasyonunun, günde 3.15 mg pramipeksol baza kadar (4.5 mg tuz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığındaki klinik araştırmalar:

Pramipeksol hastalarda idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1,800 Hoehn ve Yahr evre pramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1,000 kadarı daha ileri evr eşzamanlı levodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.

hafifletir. -V hasta derdeydi,

Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araşt pramipeksolün etkinliği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha u: açık tasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamakt

ıpnalarda, un süren ır.

a i

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışın| olarak geciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonl gecikme, levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme skorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendiıfl Halusinasyonlar ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artın genel olarak daha yüksekti; ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmaıfı Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmal

tedavisi, anlamlı ırdaki bu (UPDRS melidir. fazında aktaydı, dır.

Avrupa ilaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ka (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

plarında

dırmıştır

gnı

Huzursuz bacak sendromunda klinik araştırmalar:

Pramipeksolün etkinliği, plasebo kontrollü dört araştırma kapsamında, orta dereceli ile çok şiddetli huzursuz bacak sendromu olan yaklaşık 1,000 hasta üzerinde değerlendirilmiş tir. Huzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I)’da başlangıca göre ortalama değişim, birincil etkinlik sonlanım ölçümleriydi. Her iki birincil sonlanım noktasında da, 0.25 mg, 0.5 mg ve 0.75 mg pramipeksol tuz dozlanndan oluşan pramipeksol doz gruplarında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlendi. On iki haftalık tedaviden sonra, başlangıç dönemindeki IRLp skoru, plasebo ile 23.5’ten 14.1 puana, pramipeksol ile (dozlar kombine edilmiş) 23.4’tbn 9.4’e düzelme gösterdi. Uyarlanmış ortalama farklılık -4.3 puan oldu (%95 GA: -6.4 - -2.1 puan, p değeri < 0.0001). CGI-I yanıt verici hasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve pramipeksol için, sırasıyla %51.2 ve %72.0 oldu (%20 farklılık, %95 GA: %8.1 - %31.8, p

Üç hafta süreli, plasebo kontrollü bir polisomnografı çalışmasında pramipekso), yatakta geçirilen süre içindeki periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.

Uzun dönemli etkinlik plasebo kontrollü bir klinik araştırmada değerlendirilmiştir. İfirmi altı haftalık tedaviden sonra IRLS total skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplannda sırasıyla

< 0.0005). Etkinlik, tedavinin ilk haftasından sonra, günde 0.088 mg baz (0.125 m gözlendi.

13.7 ve 11.1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma vardı. Bu değerler, -2.6 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir ortalama tedavi farklılığına karşılık gelmektedir (p |= 0.008). CGI-I yanıt verici hasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve prâmipeksol grupları için, sırasıyla %50.3 (80/159) ve %68.5 (111/162) oldu (p - 0.001). Bu değerler 6 hastalık bir tedavi edilmesi gereken sayıya (NNT) karşılık gelmektedir (%95 GA: 3.5 - 13.4),

Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir yjı da daha fazla alt-grubunda pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Tourette hastalığı klinik araştırması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim
:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90’dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır. Besinlerle birlikte uygulama emilim miktarını azaltmaz, ancak emilim hızırlı azaltır. Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon (füşüktür

Dağılım
:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılıpı hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

ıdur. 14C

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yola ile işaretli bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2’den az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 40İ) mL/dk civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (t!4), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 sa&te kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır ve kreatinin kliren ;iyle sıkı bir şekilde ilişkilidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde klirensi 50 mL/dk’nın üzerinde olan Parkinson hastalannda ve kreatinin klirensi 20 üzerinde olan huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozun azaltılma: değildir (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

kreatinin iıL/dk’mn ı gerekli

liği olan

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak MSS’de ve d sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

şı üreme aklanan,

kay n;

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler ka) maymunlarda da, hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

dedilmiş;

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değjldi, ama sıçanlarda matemotoksik dozlarda embriyotoksik idi. Seçilen hayvan türleri ve kraştırılan parametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi i zerindeki advers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

tavşanlar

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (prepusyumun separasyonu ve açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

vajinanın

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarc a gelişen

Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici açıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu

etkisi ile çalışmada

aynı zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştııflan diğer türlerde gözlenmiştir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.