PRAXBIND 50 mg/ml enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti 2 flakon Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer tüm terapötik ürünler, antidotlar ATC kodu    V03AB37

Etki mekanizması:

İdarucizumab, dabigatran için spesifik bir geri çevirme ajanıdır. İnsan monoklonal antikor fragmanıdır (Fab) ve dabigatrana yüksek afınite ile bağlanır. Bu bağlanma, dabigatranın trombin için bağlanma afınitesinden yaklaşık 300 kat daha güçlüdür. İdarucizumab-dabigatran kompleksi, hızlı on-rate ve aşırı yavaş off-rate özelliği ile çok stabil bir komplekstir. İdarucizumab, dabigatran ve metabolitlerine güçlü ve spesifik olarak bağlanır ve dabigatranın antikoagülan etkisini nötralize eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

283 gönüllüde yürütülen (224 gönüllü idarucizumab tedavisi almıştır), üç randomize, çift-kör, plasebo kontrollü faz I çalışmada, tek başına veya dabigatran eteksilat tedavisinden sonra verilen idarucizumabın güvenlilik, etkililik, tolerabilite, farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri değerlendirilmiştir. Araştırılan popülasyon, sağlıklı gönüllüleri ve yaş, vücut ağırlığı, ırk, cinsiyet ve böbrek yetmezliği özelliklerini gösteren spesifik popülasyonları kapsamıştır. Bu çalışmalarda idarucizumab dozları, 20 mg-8 g aralığında ve infüzyon süresi 5 dakika-1 saat aralığında tutulmuştur.

Farmakokinetik ve farmakodinamik parametreler için temsil edici değerler, 5 g idarucizumab verilen 45-64 yaş arası sağlıklı bireyler baz alınarak belirlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Bir prospektif, açık etiketli, randomize olmayan, kontrolsüz çalışma (RE-VERSE AD) yürütülmüştür. Bu çalışmada, dabigatrana bağlı yaşamı tehdit edici veya kontrol edilemeyen kanaması olan (Grup A) veya acil cerrahi veya acil işlem gerektiren (Grup B) yetişkin hastaların tedavisi araştırılmaktadır. Birincil sonlamın noktası, dilue trombin zamanı (dTT) veya ekarin pıhtılaşma zamanının (ECT) merkezi laboratuvar tayinleri esas alınarak, idarucizumab uygulamasından sonra 4 saat içinde dabigatranın antikoagülan etkisinin geri çevrilmesinin maksimum yüzdesidir. İkincil bir anahtar sonlamın noktası, homeostazın yeniden sağlanmasıdır.

RE-VERSE AD 503 hastanın verilerini kapsamaktadır: Ciddi kanamalı 301 hasta (Grup A) ve acil işlem/cerrahi gerektiren 202 hasta (Grup B). Her grupta hastaların yaklaşık yarısı erkektir. Medyan yaş 78 ve medyan kreatinin klerensi 52,6 ml/dakikadır. Grup A’daki hastaların %61,5’i ve grup B’deki hastaların % 62,4’ü, günde 2 kez 110 mg dabigatran ile tedavi görmüştür.

Geri dönüş, sadece, koagülasyon zamanlarında idarucizumab uygulanmasından önce uzama gösteren hastalar için değerlendirilebilir bulunmuştur. Grup A ve B’deki hastaların çoğunluğunda, 5 g idarucizumab uygulamasını izleyen ilk 4 saat içinde dabigatranın antikoagülan etkisi tamamen geri çevrilmiştir (değerlendirilebilir hastalarda, sırası ile, dTT: %98,7, ECT: %82,2, aPTT:%92,5). Geri çevrilme etkisi, uygulamadan hemen sonra belirgin şekilde görülmüştür.

Şekil 1- RE-VERSE AD çalışmasında yer alan hastalarda, dTT ile tayin edilen dabigatrana bağlı pıhtılaşma zamanı uzamasının geri çevrilmesi (N=487)

Başlangıç Flakonlar 10-30    1 <ıa 2 sa 4 sa 12 sa 24 sa

Araş.    _dk

İdarucizumab sonrası süre

375

350

325

300

275

250

225

1/i

~ 200 E

“ 175 150 125 100

75 50 25

I    I    I    I    I    I    I    I

Başlangıç Flakoniar 10-30 İsa 2 sa 4 sa 12 sa 24 sa

^Arası dk

Idarucizumab sonrası süre

Medyan ve 25. / 75. yüzdelerdeki bireysel veriler

Normalin üst limiti

10. / 90. yüzdelikler •    5. / 95. yüzdelikler

Idarucizumab sonrası süre

C3

Başlangıç Flakonlar 10-30 İsa 2sa 4 sa 12 sa 24 sa

Arası

dk

Ciddi kanaması olduğu değerlendirilebilen hastaların %80,3’nde homeostaz restorasyonu sağlanmış ve acil bir işlem gerektiren hastaların %93,4’nde normal homeostaz gözlenmiştir.

Toplam 503 hastanın 101’i ölmüştür. Bu ölümlerden her biri, indeks olayın bir komplikasyonu olarak değerlendirilmiş veya birlikte bulunan diğer hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. 34 hastada (34 hastanın 23’ü olay ortaya çıktığında antitrombotik tedavi almamaktaydı) trombotik olaylar rapor edilmiştir. Bu vakaların hepsinde, trombotik olayın hastanın altta yatan tıbbi durumuna bağlanması mümkündür. Olası hipersensitiviteye ait hafif semptomlar (ateş, bronkospazm, hiperventilasyon, döküntü veya kaşıntı) rapor edilmiştir. Idarucizumab ile nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Farmakodinamik etkiler:

Dabigatran eteksilat uygulamasından sonra idarucizumab farmakodinamiği, faz I çalışmarındal41 gönüllüde araştırılmıştır. 5 g dozda intravenöz infüzyon alan 45-64 yaş arası 6 sağlıklı bireyden oluşan temsil edici bir alt grubun verisi sunulmuştur. Araştırılan sağlıklı bireylerde, medyan dabigatran maruziyeti doruk değeri, hastalarda günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat uygulaması sınırları içinde bulunmuştur.

İdarucizumabın dabigatran maruziyeti ve antikoagülan aktivitesi üzerindeki etkileri:

İdarucizumab alımından hemen sonra, bağlanmamış dabigatran plazma konsantrasyonu, %99’dan daha fazla bir oranda azalmıştır, bu düzeyler, antikoagülan aktivitenin bulunmadığı değerlerdir.

Hastaların çoğunluğunda, dabigatran plazma konsantrasyonlarının geri çevrilmesi durumu, 12 saate kadar (>%90) devam etmiştir. Bir grup hastada, bağlanmamış dabigatran plazma seviyelerinde tekrarlama ve bununla birlikte pıhtılaşma testlerinin yükseldiği gözlenmiştir, bu durum muhtemelen, dabigatranın periferden tekrar dağılımına bağlı olabilir. Bu durum, idarucizumab uygulamasından sonra 1-24 saatte, özellikle, 12 saat veya daha sonrasında ortaya çıkar.

Şekil 4- Temsil edici özellikteki sağlıklı gönüllü grubunda bağlanmamış dabigatranın plazma düzeyleri (0.saatte idarucizumab veya plasebo uygulaması)

220

200

U 180 E

g⁵ 160

flj

ITK

(D

İP

XX)

>r

CÛ

140

120

100

80

60

Dabigatran etexilate +• İdarucizumab ••O» Dabigatran ctexılate + Plasebo ---Kantlfıkasyon alt limiti = I ng/mL

-2    0    1    2 4 6 8 1012141618202224

İnfüzyonun bitmesinden sonra geçen süre (saat)

Dabigatran, antikoagülan yoğunluğunu da yaklaşık olarak gösteren, dilüe trombin zamanı (dTT), trombin zamanı (TT), aktive parsiyal tromboplastin zamanı (aPTT) ve ekarin pıhtılaşma zamanı (ECT) gibi koagülasyon belirteçlerinin pıhtılaşma zamanını uzatır. İdarucizumab uygulanması sonrasında normal sınırlar içindeki bir değer, hastanın artık antikoagüle olmadığını gösterir. Normal sınırın üzerindeki bir değer, rezidüel aktif dabigatranma veya diğer klinik durumlara (Örneğin, başka bir ilacın varlığı veya transfüzyon koagülopatisi) işaret eder. Bu testler, dabigatranın antikoagülan etkisini incelemek için kullanılmıştır. Dabigatrana bağlı pıhtılaşma zamanı uzamasının tam ve uzun süreli geri çevrilmesi, idarucizumab infüzyonundan hemen sonra gözlenmiş ve bu durum en az 24 saatlik bir gözlem süresince devam etmiştir.

• Dabigatran ctcxilatc + İdarucizumab ••O** Dabigatran ctcxilatc + Plasebo ---Normalin üst limiti

I ¹1 I ’    I

-20    I    2468 1012141618202224

İnfüzyonıın bitmesinden sonra geçen süre (saat)

Şekil 6. Sağlıklı kişileri temsil eden grupta, ECT ile tayin edilen, dabigatrana bağlı pıhtılaşma zamanı uzamasının geri çevrilmesi (0.saatte idarucizumab veya plasebo uygulaması)

İnfüzyonun bitmesinden sonra geçen süre (saat)

Trombirı oluşma parametreleri

Dabigatran, endojen trombin potansiyeli (ETP) paramatreleri üzerinde belirgin etkiler gösterir. İdarucizumab infüzyonu bittikten sonraki 0,5 ila 12 saat sonra tayin edildiğinde, idarucizumab tedavisi, hem trombin gecikme süresi oranı hem de başlangıç değerlerine göre doruk değerine kadar geçen zamanın oranını normale döndürmüştür. İdarucizumab, tek başına, ETP ile ölçülen bir prokoagülan etki göstermemiştir. Bu durum, idarucizumabın protrombotik etkisi bulunmadığını düşündürmektedir.

Dabigatran eteksilatın yeniden uygulanması

İdarucizumab infüzyonundan 24 saat sonra, dabigatran eteksilatın yeniden uygulanması, beklenen antikoagülan aktiviteyi sağlamıştır.

İmmunojenisite

Faz I çalışmalarındaki 283 gönüllünün (224 gönüllü idarucizumab ile tedavi edilmiştir) ve 501 hastanın serum örnekleri tedavi öncesi ve sonrasında idarucizumab antikorları açısından test edilmiştir.

Faz I çalışmasındaki gönüllülerin yaklaşık %12’sinde (33/283) ve hastaların %3,8’inde (19/501) idarucizumaba karşı çapraz reaktivite gösteren önceden mevcut antikorlar saptanmıştır. İdarucizumab farmakokinetiği veya geri çevirme etkisi veya hipersensitivite reaksiyonları üzerinde bir etki görülmemiştir.

Tedavi ile ilişkili, olasılıkla kalıcı düşük titreli anti-idarucizumab antikorları, Faz I çalışmasındaki gönüllülerin %4’ünde (10/224) ve hastaların %1,6’sında (8/501) gözlenmiştir. Bu durum, idarucizumabın düşük bir immunojenik potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. Faz I çalışmasındaki 6 gönüllüden oluşan bir alt grupta, idarucizumab, ilk uygulamadan 2 ay sonra ikinci kez verilmiştir. İkinci doz öncesinde bu bireylerde anti-idarucizumab antikorları tespit edilmemiştir. Bir bireyde, ikinci uygulamadan sonra, tedavi ile ilişkili anti-idarucizumab antikorları saptanmıştır. 9 hastaya idarucizumab tekrar verilmiştir. 9 hastanın tümü ilk idarucizumab dozundan 6 gün sonra ikinci dozu almıştır. Tekrar dozu verilen hastaların hiçbiri, anti-idarucizumab antikorları açısından pozitif bulunmamıştır.

Preklinik farmakodinamik

Dabigatran ile, insan plazma düzeylerinin yaklaşık 10 katı supraterapötik konsantrasyon elde etmek üzere dozlama yapıldıktan sonra, künt karaciğer hasarı kullanılarak domuzlarda bir travma modeli uygulanmıştır. İdarucizumab, enjeksiyondan sonra 15 dakika içinde, hayatı tehdit edici kanamayı etkili ve hızlı bir şekilde geriye çevirmiştir. Domuzların tümü, yaklaşık 2.5g ve 5 g idarucizumab dozlarıyla hayatta kalmıştır. İdarucizumab kullanılmayan antikoagüle grupta mortalite oranı %100 olmuştur.

EMA, dabigatrana bağlı kanamanın önlenmesi ve tedavisi için, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda, çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (Bkz. 4.2. Pediyatrik popülasyon).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İdarucizumabın farmakokinetik özellikleri, 224 bireyden oluşan faz I çalışmalarıyla araştırılmış, bu bireylerden, 5 g intravenöz doz uygulanan 45-64 yaş arasındaki, 6 sağlıklı gönüllüyü kapsayan temsil edici nitelikteki alt gruba ait veriler sunulmuştur.

Dağılım

İdarucizumab, multifazik dispozisyon kinetiği ve sınırlı ektravasküler dağılım göstermiştir. 5 g dozun intravenöz infüzyonunu takiben, kararlı durumda dağılım hacminin geometrik ortalaması (Vss) 8,9 L olmuştur (sapmanın geometrik koefısyam (gCV) %24,8).

Biyotransformasvon

Antikorların metabolizmasına katkıda bulunabilecek çeşitli yolaklar tanımlanmıştır. Bu yolakların tümü antikorun daha küçük moleküllere biyodegradasyonunda rol oynar (yani, daha sonra yeniden absorbe olan ve genel protein sentezinde yer alan küçük peptidler veya amino asitler).

Eliminasvon

İdarucizumab, 47 ml/dk (gCV %18,4) bir total klerens ile hızla elimine olur. Başlangıç yarı ömrü 47 dakika (gCV %11,4) ve terminal yarı ömrü 10.3 saattir (gCV %18,9). 5 g idarucizumabın intravenöz uygulamasından sonra, dozun %32,1’lik (gCV %60,0) miktarı 6 saatlik bir sürede idrara geçer. Bunu izleyen 18 saatte ise bu miktar %1’den daha azdır. Dozun geri kalan kısmının protein katabolizması yoluyla, başlıca böbreklerle atıldığı kabul edilir.

İdarucizumab tedavisinden sonra proteinüri gözlenmiştir. Geçici proteinüri, 5 g idarucizumabın intravenöz bolus/kısa süreli uygulamasından sonra, renal protein aşırı akışına karşı fizyolojik bir reaksiyondur. Geçici proteinüri genellikle, idarucizumab uygulamasından 4 saat sonra doruk noktasına ulaşır ve 12-24 saatte normale döner. Bazı bireysel vakalarda, geçici proteinüri 24 saatten daha uzun süre devam etmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar

PRAXBIND, faz I çalışmalarda, kreatinin klerensi 44-213 ml/dk aralığında olan gönüllülerde araştırılmıştır. Kreatinin klerensi <44 ml/dk olan gönüllüler faz I çalışmalarda araştırılmamıştır.

Renal fonksiyon bozukluğunun derecesine bağlı olarak, total klerens, sağlıklı gönüllülerinkine göre azalmıştır. Bu da idarucizumab maruziyetinde artışa neden olmuştur.

Böbrek fonksiyonlarının dereceleri birbirinden farklı (medyan kreatinin klerensi 21-99 ml/dk) 347 hastanın farmakokinetik verilerine dayanılarak, ortalama idarucizumab maruziyetinin (EAAo-24s), hafif böbrek yetmezliği olanlarda %38 (CrCl 50-<80 ml/dk), orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda %90 (30- <50 ml/dk), ve şiddetli böbrek bozukluğu olanlarda %146 (0-<30 ml/dk) arttığı tahmin edilmektedir. Dabigatran da birincil olarak böbreklerle atıldığı için, böbrek fonksiyonları kötüye gittikçe dabigatran maruziyetinde de artış görülür.

Bu verilere ve hastalarda dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme oranına dayanarak, renal bozukluk idarucizumabın geri çevirme etkisini etkilemez.

Hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ile tespit edilen hepatik hasar ile değerlendirilen karaciğer yetmezliğinin idarucizumab farmakokinetiği üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir.

idarucizumab, çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan 58 hastada çalışılmıştır. Karaciğer yetmezliği bulunmayan 272 hasta ile karşılaştırıldığında, idarucizumabın medyan EAA değeri, AST/ALT yükselmeleri l-<2x ULN (N=34), 2-<3 ULN (N=3) ve >3x ULN (N=21) olan hastalarda sırası ile %-6,3, %37 ve %10 oranında değişmiştir.

Yaslı hastalar/Cinsiyet/Irk

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanılarak, cinsiyet, yaş ve ırkın, idarucizumab farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 4 haftaya kadar ve maymunlarda 2 haftaya kadar süreyle yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmalarına dayanılarak, preklinik veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, solunum, santral sinir sistemi veya kardiyovasküler sistem üzerinde bir etki göstermemiştir.

İdarucizumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir. Etki mekanizmasına ve proteinlerin özelliklerine dayanarak, herhangi bir karsinojenik veya genotoksik etki beklenmez.

İdarucizumabın üreme üzerine potansiyel etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır. Sıçanlarda 4 haftaya kadar ve maymunlarda 2 haftaya kadar süreyle yürütülen intravenöz tekrarlı doz toksisite çalışmaları süresince, her iki cinsiyete ait üreme sistemi ile ilgili dokularda tedaviye bağlı etkiler tanımlanmamıştır. Ayrıca, bir doku çapraz reaktivite çalışmasında, insan üreme dokularına idarucizumab bağlanması gözlenmemiştir. Bu nedenle preklinik sonuçlar, üreme veya embriyo-fetal gelişim üzerine bir riski düşündürmem ektedir.

İdarucizumabın IV veya paravenöz uygulanmasından sonra kan damarlarında lokal irritasyon gözlenmemiştir. İdarucizumab formülasyonu, in vitro koşullarda, insan tam kanında hemoliz oluşturmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat trihidrat Asetik asit Sorbitol Polisorbat 20 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün başka bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Flakon açıldıktan sonra, idarucizumabın kimyasal ve fiziksel olarak stabil olduğu süre, oda sıcaklığında 1 saat olarak gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, açma yöntemi mikrobiyal kontaminasyon riskini kesin olarak önlemedikçe, ürün açıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Ürün açıldıktan sonra derhal kullanılmaz ise, bu şekilde bekletme süreleri ve koşullarının sorumluluğu uygulayıcıya aittir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında, 2°C-8°C sıcaklıkta saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Kullanmadan önce, açılmamış flakonlar, ışıktan korumak üzere orijinal ambalajında saklandıysa 48 saate kadar veya eğer ışığa maruz kaldıysa 6 saate kadar oda sıcaklığında saklanabilir (25°C).

Ürün açıldıktan sonraki saklama koşulları için bakınız bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 ml solüsyon, bütil kauçuk tıpalı ve alüminyum kapaklı, serum askısı ile entegre bir etiketi bulunan, tip 1 cam flakonlarda sunulur.

Dış ambalaj 2 flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PRAXBIND gibi parenteral ilaçlar, hastaya uygulanmadan önce, partikül maddeler ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir.

PRAXBIND diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. PRAXBIND uygulaması için daha önceden var olan intravenöz hat kullanılabilir. Hat, infüzyondan önce ve infüzyon sonunda 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile yıkanmalıdır. Aynı intravenöz giriş aracılığıyla paralel olarak başka bir infüzyon uygulanmamalıdır.

PRAXBIND, tek kullanım içindir ve herhangi bir koruyucu madde içermez (Bkz. Bölüm 6.3).

PRAXBIND ile polivinil klorür, polietilen veya poliüretan infüzyon setleri veya polipropilen enjektörler arasında bir geçimsizlik gözlenmemiştir.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Atık Yönetimi Yönetmeliği” hükümlerine uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçlan çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.