PRECORT-LIYO 20 mg IM/IV enjeksiyon için liyofilize toz içeren ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Üreme hormonları ve insülinler haricindeki sistemik hormonal preperatlar; Sistemik kullanıma yönelik kortikosteroidler; Sistemik kullanıma yönelik kortikosteroidler, düz; Glukokortikoidler

ATC kodu : H02AB04

Metilprednisolon sentetik ve fluorsuz bir kortikosteroiddir. Metilprednisolonun antienflamatuar etkinliği, prednisolonunkinden daha güçlüdür. Vücutta su ve tuz tutulumunu indükleyici etkisi ise prednisolonunkinden daha azdır.

Metilprednisolon sodyum süksinat, metilprednisolon ile aynı metabolik ve antienflamatuar etkilere sahiptir. Parenteral yoldan eşdeğer dozlarda uygulandıklarında, her iki bileşiğin biyolojik etkinlikleri eşdeğerdir. İntravenöz uygulama sonrası eozinofil sayısının baskılanması gösterge olarak alındığında metilprednisolon sodyum süksinatın, hidrokortizon sodyum süksinata göre potensi en az 4 kat daha fazladır. Bu veri metilprednisolon ve hidrokortizonun oral uygulama sonrası göreceli potensi ile tutarlılık göstermektedir. Metilprednizolon, hidrokortizonun en az beş katı anti-inflamatuar aktiviteye sahip bir kortikosteroiddir. Glukokortikoid ve mineralokortikoid etkisinin geliştirilmiş ayrımı, sodyum ve su tutma insidansının azalmasına neden olur.

Glukokortikoidler güçlü ve çok çeşitli metabolik etkilere sahiptirler. Buna ek olarak değişik uyaranlara karşı vücudun bağışıklık cevabını da hafifletirler.

Doğal kortikosteroidlerin (hidrokortizon ve kortizon), tuz tutucu özellikleri de bulunmakla birlikte, adrenokortikal yetmezlik durumunda replasman tedavisi amacıyla kullanılmaktadırlar. Doğal kortikosteroidlerin sentetik analogları ise güçlü antienflamatuvar etkinlikleri nedeniyle birçok organ sistemi bozukluklarında kullanılmaktadırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Metilprednizolon farmakokinetiği, uygulama yolundan bağımsız olarak doğrusaldır. Emilim:

Metilprednisolon sodyum süksinatın intravenöz infüzyonundan sonra (20 dakika süreyle 30 mg/kg veya 30-60 dakika süreyle 1 g), yaklaşık 20 mcg/ml doruk metilprednisolon konsantrasyonuna ulaşmıştır. Altı yetişkin gönüllüye yapılan tek 40 mg IV bolus enjeksiyonun ardından doruk metilprednisolon düzeyleri 42-47 mcg/100 ml olarak bildirilmiştir. IM enjeksiyonla IV enjeksiyondan daha düşük doruk düzeyler elde edilse de, plazma düzeyleri metilprednisolon absorpsiyonun oranı diğer uygulama yoluyla eşdeğer olduğundan uzun süre devam etmektedir. Metilprednisolonun 40 mg dozda 22 erkek yetişkine IM enjeksiyonundan sonra 2 saat içerisinde 33,67 mcg/100 ml doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Dağılım:

Metilprednizolon dokulara yaygın olarak dağılır, kan-beyin bariyerini geçer ve anne sütüne geçer. Görünür dağılım hacmi yaklaşık 1,4 L/kg'dır. Metilprednizolonun insanlarda plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %77'dir.

Biyotransformasyon:

Metilprednizolon, esas olarak globuline ve daha az albümine olmak üzere plazma proteinlerine geniş ölçüde bağlanır. Sadece bağlanmamış kortikosteroidin farmakolojik etkileri vardır veya metabolize edilir. Metabolizma karaciğerde ve daha az oranda böbrekte gerçekleşir. İnsanlarda, metilprednizolon karaciğerde inaktif metabolitlere metabolize edilir; başlıcaları 20a- hidroksimetilprednizolon ve 20 β -hidroksimetilprednizolondur.

Karaciğerdeki metabolizma esas olarak CYP3A4 yoluyla gerçekleşir. (CYP3A4 aracılı metabolizmaya dayalı ilaç etkileşimlerinin listesi için bkz. bölüm 4.5).

Metilprednizolon, birçok CYP3A4 substratı gibi, doku dağılımını ve diğer ilaçlarla etkileşimleri etkileyen ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıma proteini p-glikoprotein için bir substrat olabilir.

Eliminasyon:

Metabolitler idrarla atılır.

Toplam metilprednizolonun ortalama eliminasyon yarı ömrü 1,8 ila 5,2 saat aralığındadır. Toplam klerens yaklaşık 5 ila 6 mL/dak/kg'dır. Ortalama eliminasyon yarı ömrü normal sağlıklı yetişkinlerde 2,4 ila 3,5 saat arasında değişir ve uygulama yolundan bağımsız gibi görünmektedir.

Sağlıklı yetişkin gönüllülere intravenöz veya intramüsküler metilprednizolon enjeksiyonunu takiben toplam vücut klirensi yaklaşık 15-16 L/saat'tir. 22 yetişkin erkek gönüllüye tek bir 40 mg IM enjeksiyondan 2 saat sonra 33,67 mikrogram/100 ml'lik pik metilprednizolon plazma seviyelerine ulaşılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Konvansiyonel güvenlik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayanarak, beklenmedik bir tehlike belirlenmemiştir. Tekrarlanan doz çalışmalarında görülen toksisiteler, ekzojen adrenokortikal steroidlere sürekli maruz kalındığında ortaya çıkması beklenenlerdir.

Mutajenik potansiyel:

Metilprednizolon, genotoksisite için resmi olarak değerlendirilmemiştir. Metilprednizolonun yapısal olarak ilişkili analogları kullanılarak yapılan çalışmalar, bakteriler ve memeli hücrelerinde sınırlı çalışmalarda genetik ve kromozom mutasyonları için bir potansiyel kanıt göstermemiştir.

Kanserojenik potansiyeli:

Metilprednizolon, kemirgen karsinojenisite çalışmalarında resmi olarak değerlendirilmemiştir. Farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite için test edilen diğer glukokortikoidler ile değişken sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, yayınlanan veriler, budesonid, prednizolon ve triamsinolon asetonid içeren çeşitli ilgili glukokortikoidlerin içme suyunda erkek sıçanlara oral uygulandıktan sonra hepatosellüler adenom ve karsinomların insidansını artırabildiğini göstermektedir. Bu tümörijenik etkiler, mg/m bazında tipik klinik dozlardan daha az olan dozlarda ortaya çıkmıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi:

Hayvan fertilite çalışmalarında metilprednizolon değerlendirilmemiştir. Kortikosteron uygulanan erkek sıçanlarda fertilite üzerine olumsuz etkiler gözlemlenmiştir ve geri dönüşümlüdür. Prostat ve seminal veziküllerde azalan ağırlıklar ve mikroskobik değişiklikler gözlemlenmiştir. İmplantasyonların sayısı ve canlı fetüsler azalmış ve iyileşme periyodunun sonunda çiftleşme sonrasında bu etkiler ortadan kalkmıştır.

Hamilelik sırasında tedavi edilen farelerin yavrularında, tipik olarak insanlarda oral tedavi için kullanılanlara benzer dozlarda metilprednizolon ile artan bir sıklıkta yarık damak görülmüştür.

İnsanlarda oral tedavi için kullanılana benzer bir dozda metilprednizolon ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında artmış kardiyovasküler defekt sıklığı ve azalmış vücut ağırlığı gözlemlenmiştir, ancak anneler için zehirlidir. Buna karşılık, başka bir çalışmada insanlarda tipik olarak kullanılan veya oral terapinin <1-18 katı dozlarda sıçanlarda teratojenik etki görülmemiştir. İnsanlarda kullanılan dozlardan daha düşük dozlarda metilprednizolon ile tedavi edilen hamile tavşanların yavrularında yüksek fetal ölüm sıklığı ve çeşitli merkezi sinir sistemi ve iskelet anomalileri bildirilmiştir. Bu bulguların gebelikte metilprednizolon ile tedavi edilen annelerden doğan bebeklerde malformasyon riski ile ilişkisi bilinmemektedir. Bildirilen teratojenik etkilerin güvenlik sınırları bilinmemektedir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.